在質(zhì)量管理中，偏差是質(zhì)量保證要素的關鍵部分——本文從藥品研發(fā)實施偏差管理的意義、研發(fā)偏差的特點、實施流程、常見問題等方面進行闡述，圍繞藥品研發(fā)工作的特點和目的提出了對研發(fā)實施偏差的見解，以期為更多藥品研發(fā)人員提供思路，增加制藥業(yè)同仁們對偏差的認識，為建立適合研發(fā)的偏差管理程序、在日常工作中正確地開展偏差調(diào)查、研發(fā)過程中質(zhì)量體系的建立與完善提供助力。
近幾年，制藥行業(yè)在藥品注冊、法規(guī)、監(jiān)管方面發(fā)生了一系列重大事件：2015年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局開展臨床試驗數(shù)據(jù)核查，發(fā)現(xiàn)業(yè)內(nèi)存在研發(fā)試驗數(shù)據(jù)不可靠、研發(fā)過程缺少合規(guī)管理等現(xiàn)象；2017年，我國加入ICH（國際人用藥品技術要求協(xié)調(diào)會），國內(nèi)研發(fā)進一步受到ICH Q8、Q9、Q10的影響，QbD（質(zhì)量源于設計）理念更加深入；2019年，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》出臺，提出落實“四個最嚴”精神……這些事件讓越來越多的藥品研發(fā)機構或藥品生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)部門開始正視研發(fā)環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理[1-4]。
在質(zhì)量管理中，偏差是質(zhì)量保證要素的關鍵部分，偏差調(diào)查可以直接體現(xiàn)出一個公司質(zhì)量管理的整體情況，也是公司實現(xiàn)質(zhì)量持續(xù)改進的關鍵環(huán)節(jié)[5]?；诖?，偏差管理也始終是監(jiān)管部門檢查的重點。
國內(nèi)藥品監(jiān)管的“偏差”一詞來源于《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂版）》（即GMP），其應用主要在藥品生產(chǎn)過程控制環(huán)節(jié)[6]，常見的審計缺陷案例也主要為藥品生產(chǎn)過程中的偏差事例，所以很多研發(fā)人員甚至部分質(zhì)量管理人員都認為偏差只適用于藥品生產(chǎn)過程，而忽略了偏差管理在研發(fā)過程中的重要性。
正是因為對偏差的認識不足，目前研發(fā)機構的偏差管理非常混亂，有些機構缺少偏差管理程序，即使有偏差產(chǎn)生也沒有認識到；有些機構雖然起草了偏差管理的SOP（標準作業(yè)程序），但是在執(zhí)行層面上仍然對偏差處理存在困惑。這些問題導致藥品研發(fā)機構的偏差管理既不能滿足法規(guī)監(jiān)管的要求，也無法發(fā)揮偏差作為質(zhì)量管理體系改進工具的作用。對此，本文接下來將對偏差管理的特點、實施流程及常見問題等進行探討，為藥品研發(fā)人員提供思路。
1、偏差管理的意義
1.1提高人員技術水平、增加技術和經(jīng)驗積累
偏差的識別、調(diào)查、糾正及整改預防措施的制定，每一個環(huán)節(jié)都需要參與的人員有足夠的經(jīng)驗和技術能力，這在無形中能增加個人及團隊經(jīng)驗技術的知識積累。
1.2改變和提升管理理念
ICH Q10中的“知識管理”理念強調(diào)對產(chǎn)品和工藝知識進行管理應從研發(fā)階段開始。運用科學方法開展研發(fā)活動即是為產(chǎn)品和工藝理解提供知識[7]。偏差作為一種發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題并跟蹤改進直到問題解決至可接受的風險水平的有效手段，能促使管理人員形成系統(tǒng)化的產(chǎn)品和工藝知識體系，對工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進具有重要意義。
1.3標本兼治、降低成本
偏差調(diào)查是查找根本原因并徹底糾正的過程，在調(diào)查時不允許淺嘗輒止，糾正時不能“頭痛醫(yī)頭腳痛醫(yī)腳”，這種以終為始的工作思路能夠有效地防止類似問題不再發(fā)生，顯著降低企業(yè)成本。
2、研發(fā)偏差的特點
2.1定義
2.1.1?法規(guī)的定義
ICH Q7對“偏差”的定義為：偏離批準的指南或制定的標準[8]。ICH Q7這里的“標準”，可理解為為實現(xiàn)藥品質(zhì)量而建立的各種技術標準，包括但不僅限于產(chǎn)品的質(zhì)量標準，也可以指其他技術標準，如倉儲物料管理程序、實驗室程序、數(shù)據(jù)管理等。GMP在第十章第五節(jié)里規(guī)定了偏差處理的要求，以舉例形式細化了偏離的具體情形，但并沒有給出“偏差”的正式定義[9]。
2.1.2?研發(fā)偏差的定義
研發(fā)機構在解讀和定義研發(fā)偏差時應結合研發(fā)固有的特定目的，即短期為研究工藝、制定產(chǎn)品質(zhì)量標準，長遠為保障公眾用藥、促進公眾健康，對“偏離批準的指南或制定的標準”的情況進行具體細化，體現(xiàn)出與藥品生產(chǎn)偏差的差異。故研發(fā)偏差可以定義為：對所研究的實驗結果及結論、被研究產(chǎn)品的關鍵工藝參數(shù)（CPP）和關鍵質(zhì)量屬性（CQA）、質(zhì)量管理系統(tǒng)及程序、產(chǎn)品質(zhì)量存在影響或潛在影響的偏離行為。
2.2適用范圍
工藝研究、小試、中試、BE（生物等效性）、臨床試驗用樣品制備、工藝驗證各個階段，都存在影響或潛在影響研發(fā)實驗結果及結論的行為，這些行為均應通過標準管理程序進行規(guī)定，如組織機構與人員、文件與記錄、設施與設備、物料與樣品、儀器與設備的確認、分析方法驗證、實驗室管理、數(shù)據(jù)管理、質(zhì)量保證各要素、穩(wěn)定性考察等。只有預先定義了這些規(guī)則，偏差管理才能在此基礎上發(fā)揮有效性。
研發(fā)中常見的偏差行為有：
（1）沒有執(zhí)行已制定的管理程序。例如，沒有按照儀器設備操作規(guī)程進行設備操作，儀器設備未按照管理程序進行確認、校準、定期維護保養(yǎng)，造成設備儀器故障或?qū)嶒炇 ⒔Y果不可靠。
（2）研發(fā)物料在管理過程中，沒有按照物料儲存條件存放或倉庫環(huán)境超出設定的溫濕度條件，可能會造成物料質(zhì)量發(fā)生變化；在出入庫物料的過程中出現(xiàn)了混淆、差錯等現(xiàn)象。
（3）分析檢驗過程中發(fā)生的操作偏離。例如，實驗人員未按規(guī)定的要求書寫實驗記錄，出現(xiàn)數(shù)據(jù)不可靠的風險；新人入職后未按培訓管理的要求先進行理論和技術培訓，在不確定是否滿足上崗的情況下直接安排從事實驗操作，實驗失敗或?qū)嶒灲Y果不可靠的風險極大；樣品及試劑試液的使用、配制、有效期錯誤；實驗室的溫濕度、環(huán)境光照等不滿足檢測要求等。
2.3人員職責和資質(zhì)
在研發(fā)質(zhì)量管理體系中往往存在質(zhì)量職能不完善，QA（質(zhì)量保證）兼職多項工作的情況，而偏差調(diào)查的目的和程序決定了其不是一個人或一個部門的事情，復雜的調(diào)查甚至涉及多個跨職能部門。明確相關人員的職責是順利進行偏差調(diào)查、找出根本原因并進行糾正的關鍵。在研發(fā)偏差管理中，對相關人員資質(zhì)及職責的要求可參考表1。
表1 人員資質(zhì)及職責要求
3、研發(fā)偏差實施流程和關鍵控制點
3.1實施流程
3.1.1?偏差處理的基本流程
偏差處理流程為：偏差發(fā)現(xiàn)→緊急控制→調(diào)查（書面報告整理）→確定根本原因/直接原因→影響評估→制定糾正及預防措施→跟蹤和評價→關閉批準→歸檔[10-11]。在偏差處理邏輯上，研發(fā)與生產(chǎn)沒有太大區(qū)別，但是在每個環(huán)節(jié)的具體規(guī)定和操作上有研發(fā)專屬性的差異。
研發(fā)的工作性質(zhì)決定了其存在大量的不確定性和不可預見性，這也是研發(fā)與商業(yè)化生產(chǎn)最大的區(qū)別。研發(fā)在制定偏差管理程序時應向GMP靠攏，但又不能完全照搬照套商業(yè)化生產(chǎn)的偏差程序。在技術創(chuàng)新和規(guī)范操作之間進行協(xié)調(diào)和平衡是建立研發(fā)質(zhì)量管理程序的立足根本。
研發(fā)進行質(zhì)量管理時，在不同階段應遵守不同的要求，防止過度與不足。過度會束縛研發(fā)的創(chuàng)新和項目研究進度，不足會出現(xiàn)質(zhì)量管理失控與數(shù)據(jù)不可靠的問題。所以在設計研發(fā)偏差管理程序時應基于藥品使用風險和企業(yè)資源、研究成本等進行綜合考慮，GMP臨床試驗用藥品附錄中就強調(diào)了臨床試驗用藥品應當基于風險建立質(zhì)量管理體系[12]。
3.1.2?研發(fā)偏差分類
研發(fā)階段的偏差可以按兩種形式進行：簡易偏差和完整偏差調(diào)查。例如，對于早期創(chuàng)新藥先導化合物篩選、仿制藥工藝處方篩選、分析方法開發(fā)階段出現(xiàn)的偏離行為應進行簡易偏差記錄，此時應降低調(diào)查力度，重點關注操作的規(guī)范性；對于此類簡易偏差在處理過程中可以弱化關閉控制、簡化調(diào)查記錄，批準的權利可下放至實驗室技術主管而非必須由質(zhì)量管理部門把控。在中后期工藝優(yōu)化階段應進行完整偏差調(diào)查，如對于臨床試驗用藥品應當對偏離制備工藝、質(zhì)量標準的情況以及其他可能影響臨床試驗用藥品質(zhì)量的偏差進行詳細的調(diào)查評估。
3.2關鍵控制點
3.2.1?偏差的識別
這是偏差處理活動的起點。前面所述的對偏差進行清晰明確的定義是識別偏差的基礎。另外必須對一線實驗員進行偏差知識的培訓，確保人員在具備崗位工作經(jīng)驗和技術能力的基礎上樹立正確的偏差意識。
3.2.2?發(fā)動及報告時限
對于偏差的上報，GMP要求立即報告本部門主管人員和QA，但是卻沒有對“立即”給出明確的定義，研發(fā)機構在起草偏差處理程序時，應結合本公司實際情況在規(guī)程中給出“立即”的定義，以明確指導員工。例如，偏差發(fā)現(xiàn)后半個工作日之內(nèi)進行報告，如果晚上加班無法直接上報，可延期至第二天。
立即上報主管是為了能在第一時間內(nèi)采取有效的緊急控制措施，減少偏差危害進一步擴大化。另外，立即上報是報給本崗位或部門的技術主管，此時并不強制必須報告給質(zhì)量管理部門。
3.2.3?原因調(diào)查及工具的應用
偏差原因的調(diào)查需要發(fā)生部門、質(zhì)量管理部、其他相關部門（如倉儲、工程設備等部門）共同參與，是個團隊合作工作，絕對不能由偏差發(fā)生部門尤其是偏差發(fā)生人員自己完成調(diào)查。對于原因顯而易見的錯誤，可直接通過更正就地解決；而對于重大偏差或關鍵偏差，通常需要更多全面客觀的深入調(diào)查來挖掘根本原因。也只有進行全面系統(tǒng)的調(diào)查才能找到真正的根本原因，才能進行有效的糾正及預防。
調(diào)查過程應緊密圍繞五大關鍵要素“人、機、料、法、環(huán)”，采取失敗模式（FIMA）、頭腦風暴法、魚骨圖分析、5WHY等工具進行逐一排查[13-16]。
3.2.4?偏差的結論
應根據(jù)“初始偏差信息”、“進一步調(diào)查”的結果進行綜合的判斷，并對此偏差作出評價：（1）是否對本次實驗結果造成影響；（2）是否對本產(chǎn)品的研究結論造成影響，比如分析檢驗數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏差是否影響到了關鍵工藝參數(shù)或關鍵質(zhì)量屬性的判定；（3）是否對注冊造成影響；（4）是否會對最終生產(chǎn)線上的產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。
3.2.5?糾正和預防措施
在GMP中，“偏差管理”與“糾正措施和預防措施（CAPA）”是獨立的兩個章節(jié)，但是它們之間有遞進關系。糾正是基于當下錯誤，對當下問題本身進行整改；而預防措施重點在于防止偏差今后再次發(fā)生。研發(fā)機構執(zhí)行偏差程序時容易忽略預防，習慣于僅針對偏差事件本身進行糾正，這是違背偏差標本兼治理念的。另外，在制定預防措施時應客觀全面考慮管理中存在的漏洞和缺陷，更多地從優(yōu)化或改變流程入手，而不是進行一味的經(jīng)濟處罰。
3.2.6?偏差的定期回顧
應根據(jù)偏差種類或根源對偏差進行年度趨勢分析。偏差的趨勢分析是管理層定期回顧質(zhì)量體系的一項重要內(nèi)容，當發(fā)現(xiàn)形成某種趨勢時，應采取相應的改進行動。這也是研發(fā)質(zhì)量管理中容易忽略的一個工作，尤其是當研發(fā)質(zhì)量管理崗位非QA出身，對GMP中質(zhì)量保證要素并不熟悉時。
在進行偏差回顧時可以應用統(tǒng)計學知識，從不同的角度分析偏差發(fā)生的頻率、多發(fā)人員、多發(fā)部門或?qū)嶒?，客觀地歸納和總結出偏差管理存在的問題，發(fā)現(xiàn)質(zhì)量管理中的薄弱環(huán)節(jié)，從而有的放矢、提高具體某個環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理。偏差回顧統(tǒng)計分析案例詳見圖1。
圖1 某研發(fā)系統(tǒng)趨勢分析統(tǒng)計
案例分析：
（1）從圖1可以直觀看出，6大偏差分類項中每一項的數(shù)量均呈逐年遞降的趨勢，說明該研發(fā)系統(tǒng)采用偏差管理工具后，在問題分析及解決方面取得了實效，以致于“異常”（偏差）越來越少。
（2）就單一偏差項分析，從趨勢線上可以看到，6大偏差分類中“SOP缺失”的斜率最大，說明其降幅最大。
（3）從柱狀圖可看到，6大偏差分類中占比最高的為“SOP缺失”。說明影響質(zhì)量管理的最大因素為SOP（流程制度）的缺失或不完善，此為薄弱環(huán)節(jié)。
綜合（2）、（3）項，也可以看出該研發(fā)系統(tǒng)在質(zhì)量管理過程中抓住了“SOP缺失”這一要因，在進行偏差糾正和預防措施時，重點加強了SOP制度流程建設。
（4）趨勢線中，排名斜率第二的為“實驗室環(huán)境異常”這一偏差項，該項自2018年的3例降至2022年的0例。說明實驗室環(huán)境的整改相對容易。而斜率最低的項為“儀器設備故障”，雖然每年例次占比不高，但是每年的整改效果并不明顯。這為今后質(zhì)量管理提供了方向，下一步的改進重點應該放在儀器設備故障、維護保養(yǎng)等方面。
（5）最后，折線圖直觀呈現(xiàn)了該研發(fā)系統(tǒng)自2018年至2022年每年的偏差數(shù)量逐年降低，說明該研發(fā)系統(tǒng)質(zhì)量管理能力及管理效果逐年提升。
4、偏差常見問題及原因分析
偏差管理程序主要包括兩大結構：實施和調(diào)查報告的整理。下面將分別針對兩大結構的常見問題進行總結分析。
4.1實施過程中存在的問題及分析
4.1.1?不上報或立即上報但并不處理
有一些實驗員在知道出現(xiàn)了偏差的情況下，害怕調(diào)查帶來的實驗效率降低或懲罰措施而選擇悄悄處理掉錯誤不上報；也有的實驗員不管出現(xiàn)何種錯誤，全部立即上報給QA，讓QA人員全面負責，實驗室內(nèi)部缺乏調(diào)查的主動性和積極性。
這兩種做法全都違背了偏差管理的初衷。偏差調(diào)查程序存在的目的是為了發(fā)現(xiàn)原因并整改，以更好地維護好質(zhì)量管理體系，不能只流于形式。出現(xiàn)隱瞞不報或上報后不處理的情況，關鍵在于人員缺少對偏差理念的正確認識。
4.1.2?調(diào)查人員缺少足夠的知識和經(jīng)驗
在有些企業(yè)的偏差管理程序中，把偏差調(diào)查僅列為了初級人員的職責范圍而沒有規(guī)定部門主管也有調(diào)查職責。于是當發(fā)生偏差時，僅有初級人員進行調(diào)查，他們受經(jīng)驗、知識的限制，并且缺少對偏差宏觀的認識和培訓，往往缺少刨根問底的動力去深入調(diào)查，也就不可能實現(xiàn)偏差調(diào)查的初衷[17]。
4.1.3?調(diào)查不夠深入
主要表現(xiàn)為：（1）完成調(diào)查的態(tài)度比較敷衍；（2）調(diào)查前就已經(jīng)有或者很快就有了結論；（3）對問題的原因想當然，不按流程逐項進行調(diào)查；（4）調(diào)查沒有在發(fā)現(xiàn)后第一時間進行，導致缺少了現(xiàn)場和一些數(shù)據(jù)的丟失，沒有條件再深入進行。
出現(xiàn)這些現(xiàn)象的一個重要原因是管理層未能提供足夠的時間、資源支持來保證調(diào)查的順利進行，調(diào)查人員們沒有足夠的時間和權限進入他們想調(diào)查的區(qū)域。研發(fā)機構不應只關注項目進度，而不關心項目質(zhì)量。
4.1.4?不按SOP進行調(diào)查
主要表現(xiàn)為：公司沒有制定科學的偏差管理程序，“無法可依”；調(diào)查報告的設計沒有按SOP里描述的要求進行呈現(xiàn)，“執(zhí)法不嚴”；調(diào)查過程不參照SOP的要求執(zhí)行，“有法不依”。
偏差是質(zhì)量保證要素中的一個重要工具，以上這些常見現(xiàn)象的發(fā)生反映出了背后質(zhì)量管理體系的缺失或無效。
4.2調(diào)查報告書寫中存在的問題及建議
4.2.1?常見書寫問題
在偏差報告審核過程中發(fā)現(xiàn)的常見問題主要有：
（1）偏差報告整理不及時，不能真實完整地反映出偏差當時情況；
（2）偏差記錄書寫不完整：調(diào)查描述語義混亂，沒有主旨，描述的內(nèi)容和偏差本身關系不大或意思前后存在矛盾；采取的措施記錄不詳細、描述不專業(yè)；
（3）偏差調(diào)查沒有結論或沒有充足的調(diào)查事實來支持：缺少數(shù)據(jù)和證據(jù)，結論缺乏說服力；
（4）結論模糊，有歧義：使查看報告的人員不能得出調(diào)查人的結論，而是得出其他結論，即偏差調(diào)查的結論讓人不信服。
4.2.2?書寫建議
（1）有效性
偏差報告作為偏差實施過程中的原始記錄，目的是讓未來的“閱讀者”通過報告能清晰了解整個偏差處理的過程，所以書寫的有效性非常關鍵。在進行偏差報告書寫前，應該先明確報告的讀者是參與偏差調(diào)查的團隊（偏差當事人、調(diào)查參與者、上級領導、批準人）以及未來接受檢查時的審計官或政府法規(guī)部門。在明白讀者查看報告的目的后，書寫就能切中要點。
（2）內(nèi)容特性
偏差調(diào)查報告不同于文學寫作，有其專業(yè)術語和內(nèi)容特性。偏差報告的書寫必須要清晰明白、簡明扼要地體現(xiàn)出真實性、相關性、完整性、條理性、一致性。
真實性：要根據(jù)可量化和觀測得到的數(shù)據(jù)，基于事實進行客觀描述，不能受主觀影響。
相關性：書寫時要使問題焦點保持在偏差涉及的范圍內(nèi)，不寫無關的信息或討論。
完整性：對于必要信息要描述詳細，如用于支持結論的具體事實和數(shù)據(jù)、工藝和產(chǎn)品的背景信息等必須描述完整。
條理性：在描述開頭就說明主要問題；控制住一個句子中要表達意思的數(shù)量，可以使用各種標點符號區(qū)分不同的意思等。
一致性：在整個報告中同一名稱的專業(yè)稱呼要保持一致，并與法規(guī)或SOP中的用詞一致，不要使用方言或俗語；結論與分析結果、因果關系、支持理由、邏輯等要保持一致；數(shù)據(jù)和圖表最好采用一致的格式。
5、總結
偏差管理是個持續(xù)的過程。只要有人參與的行為就不可避免會有人犯錯，所以偏差是極難被消滅掉的，但是通過將偏差管理落到實處，能有效減少偏差的發(fā)生。質(zhì)量人員既不能對偏差談虎色變、矯枉過正，也不能掉以輕心，漠視已經(jīng)發(fā)生的偏離。建立適合研發(fā)的偏差管理程序，并在日常實踐中嚴格執(zhí)行，定能加速研發(fā)質(zhì)量體系的建立和完善。
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本文作者邵玲、葉剛，第一作者邵玲就職于山東宏濟堂制藥集團股份有限公司、第二作者葉剛就職于鄭州萊士血液制品有限公司，僅供交流學習。
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