鎂合金可被人體完全吸收，具有良好的生物安全性和力學(xué)性能，是一種非常理想的可生物降解的血管支架材料。然而快速的腐蝕速率、過度的局部腐蝕以及支架微管制備和加工過程中的挑戰(zhàn)，限制了鎂基血管支架的臨床應(yīng)用。
來自上海交通大學(xué)的袁廣銀教授團隊近期在BiomaterialsTranslational雜志上發(fā)表論文“Research and developmentstrategy for biodegradable magnesium-based vascular stents: a review”（《可生物降解鎂基血管支架的研發(fā)策略》），概述了可生物降解鎂基血管支架的最新進展，包括鎂合金設(shè)計、高精度微管加工、支架形狀優(yōu)化和功能涂層制備等。
研發(fā)現(xiàn)狀
傳統(tǒng)的血管支架由惰性金屬材料制成，包括不銹鋼和鈷鉻合金。通常這些永久性支架可以為血管提供足夠的機械支撐，但它們長時間留在血管中會影響血管舒張功能，并且可能導(dǎo)致血栓形成、再狹窄等副作用。為了克服傳統(tǒng)金屬支架的局限性，最近提出了可生物降解的血管支架，它可以支撐管腔一定時間，并在血管重塑后逐漸降解。因此，可生物降解支架已成為下一代血管支架的發(fā)展方向。
盡管過去二十年取得了令人鼓舞的進展，但可生物降解的鎂基血管支架的臨床應(yīng)用仍然存在一些挑戰(zhàn)：
i) 快速降解和局部降解是限制鎂基血管支架臨床應(yīng)用的主要挑戰(zhàn)。
ii) 鎂基支架的力學(xué)性能和加工工藝有待提高。該團隊回顧和總結(jié)了可生物降解鎂基支架材料研究的最新進展，包括鎂合金設(shè)計、微管加工、支架結(jié)構(gòu)優(yōu)化和涂層設(shè)計，并根據(jù)他們自己的經(jīng)驗提出了可生物降解血管支架鎂合金設(shè)計的三位一體原則：即在設(shè)計新型可生物降解鎂合金時應(yīng)考慮三個方面，生物相容性和生物安全性、力學(xué)性能和生物降解性（見圖1）。
圖1、可生物降解鎂合金設(shè)計中的三位一體原則
基于三位一體的設(shè)計原則，袁廣銀教授團隊成功開發(fā)了一系列鎂合金材料（Mg-Nd-Zn-Zr合金，又稱為 JDBM 合金），并詳細介紹了JDBM 合金的設(shè)計策略和研究經(jīng)驗。
1. 基于生物安全考慮選擇合金元素
鎂合金支架與血管直接接觸，降解產(chǎn)物和釋放的離子會與周圍組織發(fā)生反應(yīng)，其生物相容性和代謝將決定支架的生物安全性。因此，選擇具有良好生物相容性和生物安全性的合金元素非常重要，其含量應(yīng)控制在一定范圍內(nèi)。表 1總結(jié)了鎂合金中幾種常見合金元素的毒性和生物安全性。鈣 (Ca)、鋅（Zn）、錳 (Mn)等是人體必需的元素或微量元素，參與各種生理活動，具有良好的生物相容性。氧化鋯（Zr）是臨床常用的牙齒和關(guān)節(jié)置換材料，對人體無毒、無刺激性。稀土元素中釓 (Gd)、釹 (Nd)、鏑 (Dy) 和銪 (Eu) 的細胞毒性較低，可作為可生物降解鎂合金的合金元素
表1、鎂合金中合金元素生物學(xué)功能的簡要總結(jié)
2. 基于材料計算和組織微觀結(jié)構(gòu)調(diào)控的合金強韌化設(shè)計
由于血管支架的加工特性和工作環(huán)境，支架設(shè)計存在一些相互矛盾的地方。一方面，支架應(yīng)具有足夠的徑向支撐力來支撐血管腔；另一方面，它們應(yīng)具有良好的加工變形能力和支架擴張能力。因此，在設(shè)計用于血管支架的鎂合金時，實現(xiàn)強化和增韌之間的平衡是需要考慮的首要因素。適當(dāng)添加臨床可接受的低毒或無毒的稀土元素可以大大提高鎂合金的力學(xué)性能和耐腐蝕性能。該團隊發(fā)現(xiàn) Nd 在 Mg 中的合金化可以降低基面的層錯能，并對基體滑移產(chǎn)生釘扎作用，從而導(dǎo)致合金的強化（圖2）。
圖2、Nd 在 Mg 中的合金化可以降低基面的層錯能，導(dǎo)致合金的強化
3. 通過優(yōu)化加工工藝調(diào)節(jié)微觀結(jié)構(gòu)
由于不可避免的缺陷，例如氣孔和成分偏析等，鑄態(tài)鎂合金的性能不穩(wěn)定。為了獲得高質(zhì)量的生物醫(yī)用鎂合金，采用適當(dāng)?shù)乃苄宰冃翁幚?，從根本上消除氣孔等結(jié)構(gòu)缺陷是非常重要的。袁廣銀教授團隊利用熱擠壓對JDBM 合金進一步加工，并研究了不同擠壓溫度對JDBM合金室溫力學(xué)性能的影響，結(jié)果表明隨著擠壓溫度的降低，屈服強度明顯增加，延伸率也略有增加，這可能歸因于細晶強化作用。此外，較低的擠出溫度也有助于降低降解速率。為了獲得精細的顯微結(jié)構(gòu)，塑性變形技術(shù)是一種有效的方法，它還可以削弱鎂合金的晶體結(jié)構(gòu)。
4. 通過第二相的潛在調(diào)節(jié)來控制生物降解行為
通常鎂合金的降解伴隨著局部腐蝕，導(dǎo)致鎂合金支架的力學(xué)性能迅速下降甚至局部斷裂。如何實現(xiàn)均勻降解的問題對于鎂合金支架應(yīng)用至關(guān)重要。袁廣銀教授團隊研究了 JDBM、WE43 和 AZ31 合金在人工等離子體中的降解過程，發(fā)現(xiàn) JDBM 的腐蝕速率最低。腐蝕形貌表明，JDBM 的表面非常均勻（圖 3A和B)，而在 WE43 和 AZ31 的表面都觀察到嚴重的局部腐蝕（圖 3C - F）。
圖3、JDBM表面形貌及降解示意圖
5. 鎂基支架的高精度微管加工
薄壁微管是血管支架加工必不可少的材料，它直接關(guān)系到支架的性能。如何制備尺寸精度高、工藝穩(wěn)定、性能優(yōu)良的鎂合金管是鎂基支架應(yīng)用的關(guān)鍵。袁廣銀教授圖案都以優(yōu)化管材制備工藝為目的，通過Gleeble等溫?zé)釅嚎s實驗研究了JDBM合金的熱變形行為，并建立了穩(wěn)態(tài)流動應(yīng)力本構(gòu)方程，為擠壓參數(shù)設(shè)置提供理論依據(jù)。在此基礎(chǔ)上制備出室溫下伸長率為48.8%的擠壓管（如圖4）。
圖4 、基于穩(wěn)態(tài)流動應(yīng)力本構(gòu)方程，制備出室溫下伸長率為48.8%的高精度擠壓管
6. 可生物降解鎂合金支架的形狀優(yōu)化
可生物降解鎂基支架的形狀優(yōu)化不僅可以提高支架的生物力學(xué)性能，還可以減少壓接和擴張過程中的應(yīng)力集中，從而避免局部應(yīng)力腐蝕。因此，對鎂基支架的結(jié)構(gòu)設(shè)計進行優(yōu)化是非常必要的。袁廣銀教授團隊在可生物降解鎂基支架的結(jié)構(gòu)優(yōu)化中創(chuàng)造性地將其與卷曲變形過程相結(jié)合，通過引入凸臺結(jié)構(gòu)，在卷曲狀態(tài)下，支柱可以平行緊湊排列，從而實現(xiàn)與鎂合金支架生物特性的最佳匹配。通過新的形狀優(yōu)化策略，變形過程中的殘余應(yīng)力分布明顯分散，支架的變形行為得到有效控制。與正弦波支架相比，形狀優(yōu)化的支架顯著減弱了“狗骨頭”效應(yīng)（22.1% vs. 28.3%）和軸向縮短（0.6% vs. 2.7%），徑向支撐強度提高（96.7 kPa與88.8 kPa）。此外，高殘余應(yīng)力區(qū)域遠小于正弦波支架（0.68% vs. 4.12%)（圖 5）。
圖5、模擬SIN支架(A, B)和OPT支架(C, D)擴張過程中的最大主應(yīng)力分布
7. 鎂基支架上的功能涂層
鎂合金支架上適當(dāng)?shù)耐繉硬粌H可以調(diào)節(jié)降解速率，還可以提高生物相容性。此外，通過在涂層中構(gòu)建給藥系統(tǒng)，可以實現(xiàn)局部給藥，抑制平滑肌細胞的增殖，避免再狹窄。目前，已有大量關(guān)于血管支架表面涂層的報道，而袁廣銀教授團隊首次采用旋轉(zhuǎn)霧化噴涂技術(shù)在 JDBM 支架上進行負載雷帕霉素 (RAPA) 的聚（D,L-乳酸）（PDLLA）涂層。動物實驗表明，聚乳酸-乙醇酸共聚物/RAPA 涂層的 JDBM 支架具有良好的抗內(nèi)膜增生作用，手術(shù)后三個月，髂動脈管腔保持通暢。光學(xué)相干斷層掃描可以清楚地觀察到支架的邊緣，表明支架保持了高度的結(jié)構(gòu)完整性，并為血管壁提供了有效的支撐（圖6）。
圖6、旋轉(zhuǎn)霧化噴涂技術(shù)在 JDBM 支架上進行負載雷帕霉素 (RAPA) 的聚（D,L-乳酸）（PDLLA）涂層，動物造模術(shù)后3個月定量冠狀動脈造影及OCT結(jié)果。
展望
盡管鎂合金作為可生物降解血管支架具有諸多優(yōu)勢，但近20年可生物降解鎂基支架的臨床轉(zhuǎn)化仍鮮有重大突破?？缮锝到怄V基支架的研發(fā)是一個多學(xué)科項目，包括鎂合金設(shè)計、高精度微管加工、支架形狀優(yōu)化和功能涂層制備。主要挑戰(zhàn)在于支架微管的過度降解和制備和加工技術(shù)，未來還有很多工作要做：1) 降解均勻、力學(xué)性能好的鎂合金是開發(fā)優(yōu)異的可生物降解鎂基支架的基礎(chǔ)?？紤]到商業(yè)合金與臨床應(yīng)用的巨大差距，應(yīng)建立新型鎂合金設(shè)計策略。2）用于支架加工的薄壁微管與支架的性能直接相關(guān)。由于鎂合金本能的延展性較差，如何制備尺寸精度高、性能優(yōu)良的鎂合金管仍是一個嚴峻的挑戰(zhàn)。3）考慮到局部應(yīng)力腐蝕和生物力學(xué)特性，需要專門針對鎂基支架進行支架形狀優(yōu)化。
該文章以題為 “Research and development strategy for biodegradable magnesium-based vascular stents: a review” 發(fā)表在國際期刊BiomaterialsTranslational
京公網(wǎng)安備11010802046783號
