摘 要
“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系是指中醫(yī)理論、人用經(jīng)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)相結(jié)合的審評(píng)證據(jù)體系，是符合中藥研發(fā)特點(diǎn)的審評(píng)證據(jù)體系。近兩年，國(guó)家層面多次提到要建立“三結(jié)合”中藥審評(píng)證據(jù)體系，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局和藥品審評(píng)中心也發(fā)布了一系列法規(guī)、規(guī)章和指導(dǎo)原則以推動(dòng)“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系的構(gòu)建。“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系下，中藥新藥的研發(fā)路徑更加靈活多樣。本文通過(guò)對(duì)新舊審評(píng)證據(jù)體系下的臨床研究路徑和法規(guī)要求的比較，探討“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系下中藥新藥臨床研究路徑及制定臨床研究計(jì)劃的一些考慮。
臨床研究路徑由一系列有邏輯、緊密銜接的文獻(xiàn)研究、臨床試驗(yàn)等組成，早期研究應(yīng)為后期研究提供重要信息，后期研究應(yīng)根據(jù)早期獲得的信息進(jìn)行調(diào)整。臨床研究計(jì)劃是在研究之初對(duì)整個(gè)臨床研究路徑進(jìn)行的總體規(guī)劃。中藥在進(jìn)行新藥研發(fā)之前，其處方多具有一定的人用經(jīng)驗(yàn)，可為擬開展的臨床研究提供重要信息。但長(zhǎng)期以來(lái)中藥的研發(fā)與審評(píng)未能充分重視人用經(jīng)驗(yàn)的作用。2019 年中共中央國(guó)務(wù)院《關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》、2021年國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見》均提出“構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的審評(píng)證據(jù)體系”（簡(jiǎn)稱“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系）。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局和藥品審評(píng)中心積極響應(yīng)黨中央國(guó)務(wù)院關(guān)于建立“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系的要求，發(fā)布了一系列法規(guī)、規(guī)章和指導(dǎo)原則，目前“三結(jié)合”中藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系雛形初現(xiàn)，具體細(xì)則仍在進(jìn)一步完善中。
本文結(jié)合審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)對(duì)新舊審評(píng)證據(jù)體系下臨床研究路徑及法規(guī)要求的比較，探討“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系下中藥新藥的主要研究路徑及制定臨床研究計(jì)劃需關(guān)注的若干問(wèn)題。本文所稱“新審評(píng)證據(jù)體系”指“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系，其主要載體是2020年發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》及一系列涉及中藥研發(fā)的配套文件；舊審評(píng)證據(jù)體系是指“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系建立之前的審評(píng)證據(jù)體系。本文所述內(nèi)容僅代表個(gè)人對(duì)該問(wèn)題的思考和體會(huì)，不代表所在機(jī)構(gòu)的觀點(diǎn)。
1、舊審評(píng)證據(jù)體系下的中藥新藥臨床研究路徑
筆者在審評(píng)工作中發(fā)現(xiàn)中藥新藥的臨床研究在不同時(shí)期有其鮮明的特點(diǎn)。2007至2010年，即2007版《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施最初的幾年，業(yè)界尚缺乏臨床研究計(jì)劃的概念，臨床試驗(yàn)基本按照法規(guī)要求完成特定樣本量的Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)，Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本相同，僅按照法規(guī)要求在Ⅲ期試驗(yàn)時(shí)進(jìn)行了樣本量的擴(kuò)大，未能充分體現(xiàn)Ⅱ期試驗(yàn)的探索性作用。2015年《中藥新藥臨床研究一般原則》發(fā)布之后，Ⅱ期試驗(yàn)有了一定的探索，如進(jìn)行劑量或證候的探索。
業(yè)界對(duì)臨床研究的認(rèn)識(shí)與當(dāng)時(shí)的法規(guī)體系以及研發(fā)和審評(píng)環(huán)境基本是吻合的。2007版《藥品注冊(cè)管理辦法》及相應(yīng)配套文件對(duì)各注冊(cè)分類需要開展的臨床研究及病例數(shù)進(jìn)行了明確規(guī)定。如2008年《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》第八條、第九條明確規(guī)定了主治為證候的中藥復(fù)方制劑、主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑均應(yīng)開展Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)；2007版《藥品注冊(cè)管理辦法》附件1《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》明確了各臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)要求，Ⅰ期為20～30例，Ⅱ期為100例，Ⅲ期為300例，Ⅳ期為2 000例。2007版《藥品注冊(cè)管理辦法》及2008版《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》對(duì)其他注冊(cè)分類，如改劑型、增加適應(yīng)證等應(yīng)當(dāng)開展的臨床試驗(yàn)及相應(yīng)病例數(shù)也都有明確規(guī)定，但均未考慮產(chǎn)品的既往人用經(jīng)驗(yàn)情況，更沒有將人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)納入支持注冊(cè)的證據(jù)體系。所以，在2007版《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施最初的幾年，業(yè)界并未真正理解Ⅱ期臨床試驗(yàn)的目的和意義，僅是機(jī)械的按照法規(guī)要求，作業(yè)式的完成Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，有些產(chǎn)品在Ⅱ期試驗(yàn)時(shí)已暴露出明顯問(wèn)題，但Ⅲ期試驗(yàn)并未進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。2015年發(fā)布的《中藥新藥臨床研究一般原則》強(qiáng)調(diào)了中藥新藥臨床試驗(yàn)計(jì)劃的制定及早期探索性試驗(yàn)的重要性，業(yè)界逐漸認(rèn)識(shí)到探索性試驗(yàn)的意義，在Ⅱ期試驗(yàn)時(shí)開始進(jìn)行劑量、療程或證候的探索。
可喜的是，業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)更加科學(xué)、合理的中藥審評(píng)體系和方法的思考從未停止。借修訂指導(dǎo)原則的契機(jī)，筆者曾于2019年對(duì)中藥新藥臨床試驗(yàn)中的一些問(wèn)題進(jìn)行了調(diào)研，其中一個(gè)問(wèn)題是“請(qǐng)簡(jiǎn)述您在新藥研發(fā)中如何制定臨床研究計(jì)劃？”共收到38位專家的反饋。反饋中，專家們不僅提到根據(jù)藥物作用特點(diǎn)、疾病未被滿足的臨床需求進(jìn)行合理的臨床定位，根據(jù)非臨床研究結(jié)果及法規(guī)要求制定合理的臨床研究計(jì)劃，并根據(jù)前期研究獲得的數(shù)據(jù)不斷調(diào)整后期研究計(jì)劃，也有部分專家提到制定臨床研究計(jì)劃前應(yīng)注重既往臨床應(yīng)用情況的總結(jié)和分析。可見在2019年時(shí)業(yè)界對(duì)臨床研究計(jì)劃的認(rèn)識(shí)已較為全面，并認(rèn)識(shí)到人用經(jīng)驗(yàn)的重要作用，但囿于當(dāng)時(shí)的法規(guī)體系，未將人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)納入支持注冊(cè)的證據(jù)體系中。
2、“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系下的中藥新藥臨床研究路徑
“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系的提出和構(gòu)建順應(yīng)了中藥研發(fā)的特點(diǎn)，并很好的回應(yīng)了業(yè)界對(duì)中藥研發(fā)的期待和關(guān)切。“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系下中藥新藥的研究路徑更加多樣化。
2020-09-27國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》將中藥分為中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑和同名同方藥。各注冊(cè)分類根據(jù)其中醫(yī)理論和人用經(jīng)驗(yàn)情況均可有多樣化的臨床研究路徑。
中藥創(chuàng)新藥中的中藥復(fù)方制劑，尤其是名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、院內(nèi)制劑等多具有充分的中醫(yī)理論支持，并有豐富的人用經(jīng)驗(yàn)。此類藥物，如處方中無(wú)毒性藥味，不含無(wú)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)且不具有藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的中藥飲片、提取物，且非臨床安全性試驗(yàn)結(jié)果未發(fā)現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)，一般無(wú)須開展Ⅰ期試驗(yàn)?？梢暼擞媒?jīng)驗(yàn)的支持情況，開展一定的臨床試驗(yàn)。申請(qǐng)人可在申報(bào)臨床試驗(yàn)前對(duì)既往人用經(jīng)驗(yàn)資料進(jìn)行一定梳理。人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以是來(lái)自病歷記錄的原始數(shù)據(jù)，也可以是來(lái)自以前開展的臨床研究數(shù)據(jù)。如無(wú)法梳理出可用的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)或人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)所獲得的證據(jù)較弱，應(yīng)開展探索性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)。探索性試驗(yàn)應(yīng)視人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持情況進(jìn)行設(shè)計(jì)，人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)已說(shuō)明的問(wèn)題無(wú)需進(jìn)一步探索。如，某院內(nèi)制劑計(jì)劃開發(fā)為新藥，在申報(bào)臨床試驗(yàn)前對(duì)既往使用過(guò)該制劑的病歷資料進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)80%以上患者使用的劑量為每次10 mL，每日3次，但病例中對(duì)療效的描述較為模糊，僅描述“好轉(zhuǎn)”，未明確描述“好轉(zhuǎn)”的具體方面，具體是哪些癥狀、體征好轉(zhuǎn)了，或是哪些檢查指標(biāo)好轉(zhuǎn)了。對(duì)于該品種，藥學(xué)工藝未發(fā)生重大變更的情況下，探索性試驗(yàn)中可不進(jìn)行劑量的探索，而應(yīng)探索藥物的作用特點(diǎn)，可設(shè)置多個(gè)療效指標(biāo)，考察藥物具體對(duì)哪些癥狀、體征或功能有作用。人用經(jīng)驗(yàn)在臨床定位、適用人群、療程、劑量等方面均能提供支持性證據(jù)的，可不開展探索性試驗(yàn)，直接開展確證性試驗(yàn)。確證性試驗(yàn)可以是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），也可采用實(shí)用臨床試驗(yàn)（PCT）等真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)方法。
中藥改良型新藥分為增加功能主治、改劑型、改給藥途徑等多個(gè)類型，其研發(fā)路徑更加靈活多樣，應(yīng)基于具體的改良目的和改良類型制定臨床研究計(jì)劃。一般來(lái)說(shuō)，增加功能主治的改良可能具有一定的人用經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)充分考慮既往人用經(jīng)驗(yàn)的支持情況，對(duì)于人用經(jīng)驗(yàn)支持依據(jù)充分的可直接開展確證性臨床試驗(yàn)。建議業(yè)界密切關(guān)注即將正式發(fā)布的中藥改良型新藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則。
“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系下的另一個(gè)特點(diǎn)是增加了古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的分類。3.1類按古代經(jīng)典明方目錄管理的中藥復(fù)方制劑無(wú)須開展臨床試驗(yàn)，采用專家審評(píng)的方式。3.2類其他來(lái)源于古代經(jīng)典明方的中藥復(fù)方制劑需提供一定的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)所獲得的證據(jù)充分的可直接支持上市，證據(jù)不足的可開展一定的前瞻性研究后申請(qǐng)上市。
3、“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系下制定中藥新藥臨床研究計(jì)劃需關(guān)注的問(wèn)題
“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系下多樣化的研究路徑也為企業(yè)制定臨床研究計(jì)劃帶來(lái)新的挑戰(zhàn)。在“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系下，按照以往作業(yè)式的完成臨床研究已不可取，而應(yīng)充分考慮產(chǎn)品注冊(cè)分類、中醫(yī)理論和人用經(jīng)驗(yàn)情況，制定符合產(chǎn)品特點(diǎn)的臨床研究計(jì)劃。
“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系初步構(gòu)建以來(lái)，業(yè)界逐漸認(rèn)識(shí)到人用經(jīng)驗(yàn)的重要作用，新藥臨床研究計(jì)劃的制定也逐步多樣化。比如很多院內(nèi)制劑、臨床經(jīng)驗(yàn)方在申報(bào)臨床試驗(yàn)時(shí)注重對(duì)既往病歷進(jìn)行分析，從中可獲得常用的劑量、療程、證候分型等的初步信息；也有一些申辦者在申報(bào)臨床試驗(yàn)前計(jì)劃先開展前瞻性的人用經(jīng)驗(yàn)研究；有些申辦者擬采用真實(shí)世界研究作為支持上市的證據(jù)。這些都是“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系鼓勵(lì)的方向，也有一些問(wèn)題需要進(jìn)一步思考和探索，結(jié)合審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，建議企業(yè)在制定中藥新藥臨床研究計(jì)劃時(shí)關(guān)注以下問(wèn)題。
3.1應(yīng)重視病歷記錄
數(shù)據(jù)的收集和分析
病歷記錄數(shù)據(jù)可真實(shí)的反映處方的實(shí)際使用情況，是最主要的臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)來(lái)源，是指導(dǎo)后續(xù)研究的基礎(chǔ)。審評(píng)中發(fā)現(xiàn)，臨床診療實(shí)際中，多數(shù)病歷資料對(duì)療效的描述較為模糊，多數(shù)僅有“病情好轉(zhuǎn)”等模糊的描述，未明確描述哪些方面好轉(zhuǎn)，且對(duì)未復(fù)診的患者缺乏隨訪，統(tǒng)計(jì)有效率、治愈率等較為困難，很難獲得較強(qiáng)的療效性支持證據(jù)。即使這樣，對(duì)既往病歷資料的分析也是具有一定價(jià)值的，通過(guò)數(shù)據(jù)分析和挖掘至少可獲得處方在實(shí)際使用中最常用的劑量、用藥天數(shù)、適應(yīng)證分型或證候分型等信息，可為后續(xù)臨床研究的設(shè)計(jì)提供參考。建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)于有轉(zhuǎn)化潛力的處方或院內(nèi)制劑提前布局，規(guī)范病歷的書寫和存檔，同時(shí)應(yīng)注意對(duì)未復(fù)診患者的隨訪，為人用經(jīng)驗(yàn)的分析奠定良好的基礎(chǔ)。
3.2正確理解前瞻性
人用經(jīng)驗(yàn)研究
鑒于對(duì)既往病歷資料的回顧性研究存在上述不足，有些情況下可能有必要進(jìn)行一些前瞻性的人用經(jīng)驗(yàn)研究。近些年也收到一些前瞻性人用經(jīng)驗(yàn)研究方案的溝通交流，其方案設(shè)計(jì)與以往的Ⅱ期臨床試驗(yàn)基本相同，即采用隨機(jī)、對(duì)照設(shè)計(jì)，有嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)、給藥方案等，樣本量設(shè)計(jì)在100~200例，與Ⅱ期臨床試驗(yàn)的區(qū)別僅僅是未正式申請(qǐng)臨床試驗(yàn)、未獲得臨床試驗(yàn)批件。需要注意的是前瞻性人用經(jīng)驗(yàn)研究不應(yīng)簡(jiǎn)單理解為Ⅱ期臨床試驗(yàn)的前置，其研究方法應(yīng)是多種多樣的，更應(yīng)注重在真實(shí)的診療環(huán)境中有意識(shí)的收集詳細(xì)、準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。
3.3干預(yù)性人用經(jīng)驗(yàn)
研究的問(wèn)題
如開展干預(yù)性的人用經(jīng)驗(yàn)研究尚需關(guān)注以下問(wèn)題。首先，人用經(jīng)驗(yàn)研究一般在未獲得臨床試驗(yàn)批件的情況下開展，有些企業(yè)或研究者可能在開展前與藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行一定的溝通交流。需要注意的是，溝通交流不具有行政許可的效力，不代表審評(píng)機(jī)構(gòu)許可該研究的開展。由于溝通交流時(shí)遞交的資料并不全面，藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)可能無(wú)法對(duì)制劑的處方合理性、安全性等進(jìn)行全面的評(píng)估，僅針對(duì)申辦者提出的研究方案相關(guān)問(wèn)題給予一定的建議。因此，在開展研究前，研究者、研究機(jī)構(gòu)和倫理委員會(huì)應(yīng)對(duì)研究的合規(guī)性、風(fēng)險(xiǎn)可控性等進(jìn)行全面評(píng)估。另外，人用經(jīng)驗(yàn)研究在管理分類中可按照研究者發(fā)起的臨床研究進(jìn)行管理，但如果企業(yè)開展人用經(jīng)驗(yàn)研究的目的是作為支持藥品注冊(cè)的證據(jù)，建議試驗(yàn)質(zhì)量、數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性規(guī)范性不應(yīng)低于《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。
3.4真實(shí)世界研究的考慮
“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系下鼓勵(lì)將真實(shí)世界研究用于中藥療效評(píng)價(jià)，真實(shí)世界證據(jù)可作為支持產(chǎn)品上市的依據(jù)之一。但中藥創(chuàng)新藥上市前原則上仍應(yīng)當(dāng)開展隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，必要時(shí)也可以真實(shí)世界研究證據(jù)作為支持上市的確證性證據(jù)。如《基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》關(guān)于基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑1.1類新藥的研發(fā)路徑中提到，具有高質(zhì)量人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，且研究結(jié)果積極或顯示較明確的積極趨勢(shì)，后續(xù)可以直接開展確證性RCT或確證性PCT。PCT即是真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)的一種，又稱實(shí)操/實(shí)效臨床試驗(yàn)，指盡可能接近臨床真實(shí)世界環(huán)境的臨床試驗(yàn)，是介于RCT和觀察性研究之間的一種研究類型。如采用真實(shí)世界研究證據(jù)作為支持注冊(cè)的證據(jù)，應(yīng)在開展研究前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通，就開展真實(shí)世界研究的必要性和可行性、研究關(guān)鍵要素、真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性、研究的透明性等進(jìn)行討論。其中，真實(shí)世界研究的必要性和可行性是申辦者首先要考慮的問(wèn)題。
4、討 論
“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系的提出和構(gòu)建是中藥研發(fā)領(lǐng)域開天辟地的大事，為中藥新藥的研發(fā)注入了新的活力，同時(shí)也為業(yè)界和審評(píng)機(jī)構(gòu)帶來(lái)了更多的挑戰(zhàn)。“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系目前初步建立，更多的細(xì)則和解決方案仍在進(jìn)一步完善和制定中，尚需學(xué)界、業(yè)界進(jìn)一步思考和探索。建議企業(yè)在制定研究計(jì)劃時(shí)與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行及時(shí)、充分的溝通，通過(guò)共同思考為產(chǎn)品尋找最優(yōu)的研發(fā)路徑。
本文選自：中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志 第39卷 第17期
作者簡(jiǎn)介：宋彩梅，審評(píng)員，主要從事中藥臨床審評(píng)工作
通信作者：宋彩梅
作者單位：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心
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