目前，行業(yè)內(nèi)還未針對生物藥形成統(tǒng)一的定義。比較廣義的生物藥是指以生物質(zhì)為原料的各種生物活性物質(zhì)及其人工合成類似物以及通過現(xiàn)代生物技術(shù)制得的藥物。按照這個定義，許多利用生物技術(shù)生產(chǎn)的藥物都可以歸為廣義的生物藥，包括從血液中提取的活性物質(zhì)(如多克降抗體、凝血因子).用微生物發(fā)酵生產(chǎn)的抗生素 (如青霉素)、用生物技術(shù)生產(chǎn)的人用和獸用疫苗(如流感疫苗、甲肝疫苗等)、從動物、植物、微生物或海洋生物中提取的活性物質(zhì)(如從豬胰臟中提取的胰島素、從紅豆杉中提取的紫杉醇等)，這些藥物都可被稱為廣義的生物藥。
考慮到與小分子藥物的區(qū)別，目前，人們更傾向于采用狹義的生物藥定義:生物藥指利用基因工程、抗體工程或細胞工程技術(shù)生產(chǎn)的源自生物體內(nèi)的物質(zhì)，用于體內(nèi)診斷、治療或預(yù)防。具體來說生物藥包括:激素、酶、生長因子、疫苗、單克隆抗體、反義寡核甘酸或核酸、細胞治療或組織工程產(chǎn)品等。
本書主要以狹義的概念來定義生物藥，主要介紹大腸桿菌、酵母或動植物細胞表達的重組蛋白用雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)的治療性抗體、用細胞培養(yǎng)技術(shù)制備的組織工程產(chǎn)品等。本書中介紹的生物類似藥不包括以下幾類更早期的生物制品:①用細胞培養(yǎng)方法生產(chǎn)的減毒或滅毒疫苗，②從血液、尿液或組織中提取的生物活性物質(zhì)。
2、生物藥和小分子藥物的區(qū)別
生物藥和小分子藥物有著本質(zhì)的區(qū)別，二者在結(jié)構(gòu)、制備及藥學(xué)性質(zhì)上的區(qū)別見表1-1。
表1-1生物藥和小分子藥物的區(qū)別
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生物藥 |
小分子藥物 |
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結(jié)構(gòu) |
分子量 |
通常大于5000Da |
小于1000Da |
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復(fù)雜程度 |
多為混合物，具有三級或以上結(jié)構(gòu)，難以描述 |
多為單一實體，結(jié)構(gòu)簡單、明確，易于表征 |
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制備 |
方法 |
利用活的細胞或生物體，工藝復(fù)雜，投人高 |
化學(xué)合成，工藝簡單，投人少 |
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工藝適應(yīng)性 |
敏感，微小變化對產(chǎn)品質(zhì)量的影響大 |
微小變化對產(chǎn)品質(zhì)量的影響小 |
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藥學(xué)性質(zhì) |
穩(wěn)定性 |
對熱、光、酸喊不穩(wěn)定 |
穩(wěn)定 |
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給藥途徑 |
注射 |
口服、注射及外用 |
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分布位置 |
一般難以透過細胞膜，分布于血漿或組織細胞外 |
可分布于任何器官或組織 |
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免疫原性 |
有 |
無 |
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配向特異性 |
強 |
弱 |
1.2.1結(jié)構(gòu)差異
一般來說，小分子藥物指的是分子量小于 1000 道爾頓 (Da) 的化合物，且大多數(shù)小分子藥物的分子量小于500Da。例如，阿司匹林的活性物質(zhì)乙酰水楊酸 (acetylsalicylic acid，ASA)，其分子量約為180g/mol 或180Da。與此相比，生物藥在分子量上要大幾百甚至上千倍，如抗體藥物的分子量高達150000Da。
這兩者的差別不僅僅在于分子大小，更重要的是，生物藥的分子結(jié)構(gòu)遠比小分子藥物復(fù)雜，比如蛋白質(zhì)類藥物有一級結(jié)構(gòu)(氨基酸序列)、二級結(jié)構(gòu)(如α螺旋、β折疊等) 以及復(fù)雜的三級結(jié)構(gòu)(在二級結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進一步盤折)。有些生物藥的蛋白質(zhì)亞基通過疏水作用、氫鍵、離子鍵等結(jié)合后，還會形成四級結(jié)構(gòu)。更為復(fù)雜的是，在生物合成過程中，這些生物藥的結(jié)構(gòu)通常帶有翻譯后修飾(post -translational modification，PTM)，包括乙?；?、甲基化、糖基化、磷酸化等。因此，即使氨基酸序列相同，由于可能存在不同的翻譯后修飾(例如不同的糖型)，生物藥通常是蛋白質(zhì)的混合物而沒有單一的分子式和分子量。生物藥的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性使其結(jié)構(gòu)表征面臨很大的挑戰(zhàn)，即使將最先進的儀器設(shè)備全用上，也不可能將生物藥的結(jié)構(gòu)特性完全表征清楚。而對于傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥，由于其一般都有非常確定且穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，現(xiàn)有的分析方法(比如紅外、核磁共振、X 射線射、質(zhì)譜等)足以將其化學(xué)結(jié)構(gòu)完全確證。
2.2制備工藝差異
生物藥在結(jié)構(gòu)上的特點也注定著其生產(chǎn)過程更加復(fù)雜。生產(chǎn)過程中的許多步驟，如細胞的培養(yǎng)(溫度和營養(yǎng))以及產(chǎn)品的加工、純化、儲存和包裝等的微小差別都可能會對最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度生物特性以及臨床效果產(chǎn)生較大的影響。而小分子藥物是通過經(jīng)典的化學(xué)反應(yīng)方法進行合成。因此生物藥對于生產(chǎn)條件的要求遠比小分子化學(xué)藥苛刻，并且其生產(chǎn)成本也更高。
2.3藥學(xué)性質(zhì)差異
小分子藥物由于分子結(jié)構(gòu)簡單，可制成口服的片劑、膠囊或其他劑型。在消化道內(nèi)，活性物質(zhì)會被機體吸收進入血液，幾乎可到達體內(nèi)的任何位置。此外，憑借其小巧的結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成，小分子藥物一般可以輕易穿透細胞膜。
生物藥一般通過注射方式進行給藥，這是因為生物藥與其他蛋白質(zhì)一樣，口服后會被胃腸道消化而導(dǎo)致藥物無效。生物藥可與疾病過程中存在的特異性細胞受體相結(jié)合，例如在癌癥治療中，單克隆抗體可識別細胞表面的高度特異性結(jié)構(gòu)，從而識別并攻擊特定的腫瘤細胞而不攻擊正常細胞。因此與標準化療相比，生物制品的副作用通常較輕。但需要注意的是，生物藥是一種外源性大分子物質(zhì)可能會引發(fā)不必要的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致有效性或安全性的問題。
2.4作用機制異
由于生物藥和小分子藥物本身結(jié)構(gòu)的不同，即使兩種藥物作用于同一靶點，二者對于疾病的作用機制也完全不同。下面以抑制腫瘤細胞上的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的藥物吉非替尼(gefitinib,Iressa，圖1-1) 和西妥單抗 (cetuximab，Erbitux，圖1-2)為例，比較生物藥和小分子藥物在作用機制上的差異。
首先對ECFR的結(jié)構(gòu)和功能進行簡要說明。ECFR位于細胞膜上，其結(jié)構(gòu)如圖1-3所示，是由細胞外的控制區(qū)域和細胞內(nèi)的激酶結(jié)構(gòu)區(qū)域兩部分組成，中間通過一段跨膜蛋白連接。在胞外ECF和膜上EGFR結(jié)合的同時，受體發(fā)生二聚化，激活胞內(nèi)的激酶，進而導(dǎo)致受體上的多個位點發(fā)生自磷酸化。受體上多個位點的自磷酸化會進一步觸發(fā)細胞內(nèi)下游信號的級聯(lián)反應(yīng)，從而協(xié)調(diào)多種細胞功能(如細胞增殖和分化)。因此，受體氨酸激酶功能的失調(diào)在許多類型癌癥的發(fā)展和惡化中起關(guān)鍵作用。靶向抑制 EGFR 的藥物可以阻斷酪氨酸激酶的活性，從而抑制細胞增殖，在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用 (圖1-4)。
小分子藥物吉非替尼和抗體藥物西妥昔單抗都是作用于EGFR 的藥物，但作用機制不同，因此兩者的功能和藥物特性也不同。
吉非替尼屬于小分子藥物，可以通過擴散或經(jīng)載體蛋白進入細胞，作為三磷酸腺 (adenosinetriphosphate，ATP) 與酪氨酸激酶結(jié)合的競爭性抑制劑，作用于細胞內(nèi)的 EGFR 磷酸化位點，阻斷受體的胞內(nèi)區(qū)活化信號，從而抑制細胞增殖。但也是由于其體積小，吉非替尼很難避免對其他靶點的影響所以存在脫靶的風(fēng)險
西妥昔單抗為大分子，難以通過細胞膜，因此不能作用于細胞內(nèi)部的 ECFR 磷酸化位點?？贵w具有類似的結(jié)構(gòu)，它們的幾何外形呈字母“Y”型，由4 條多鏈組成，其中包括兩條相同的 50kDa 的重鏈和兩條相同的25kDa的輕鏈，輕重鏈之間由二硫鍵連接。位于“Y”型兩臂末端的 Fab片段為抗原結(jié)合片段，其作用是識別并結(jié)合細胞表面的受體，從而阻止表皮生長因子 (epideal growth factorEGF) 與受體的結(jié)合。位于“Y”型結(jié)構(gòu)柄部的是 Fc 片段，其包含抗體被免疫細胞識別的區(qū)域。西妥昔單抗作為生物藥，通過蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interface，PPI)與ECFR 的胞外部分結(jié)合，阻斷 EGF 和 EGFR 的結(jié)合，從而抑制下游的細胞通路。西昔單抗的分子量很大，其與受體的接觸面積和結(jié)合位點數(shù)量都顯著大于受體和小分子的結(jié)合，因此，西妥昔單抗作用的特異性更強。
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