如何快速、高效、順利且具有前瞻性的推進和統(tǒng)籌新藥研發(fā)，是作為一個優(yōu)秀注冊人員以及新藥注冊團隊負責人必須思考的問題。筆者結(jié)合目前已有項目經(jīng)驗、法規(guī)要求并在個人理解的基礎(chǔ)之上，對大家關(guān)注的新藥IND注冊批及臨床批批次、地點、批量和穩(wěn)定性要求進行分享，拋磚引玉。
1.1 關(guān)于批次
一般要求：
參照《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》相關(guān)要求開展藥品穩(wěn)定性試驗并提供相關(guān)研究資料。應(yīng)提供至少1批代表性批次（例如安全性研究批次、臨床樣品制備地點制備的樣品）、以及支持性研究批次（例如開發(fā)批次）的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，同時提供后續(xù)的穩(wěn)定性試驗研究方案；對于不穩(wěn)定的產(chǎn)品一般應(yīng)盡可能提供多批次樣品的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。
個人理解：
● 至少1批次代表性批次，如1批實驗室批次（早期臨床試驗適用，且需結(jié)合產(chǎn)品制劑風險綜合考慮）、1批實驗室批次+1批GMP批次或者1批GMP批次。
● 不穩(wěn)定的產(chǎn)品一般應(yīng)盡可能提供多批次樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
案例分享：
某常規(guī)口服固體制劑，在申請IND時，可僅使用實驗室批次作為注冊批進行IND申報（批次需要依據(jù)產(chǎn)品實際情況而定，目前成功的申報經(jīng)驗為3批）。
1.2 關(guān)于制備地點
一般要求：
參考《化學藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題相關(guān)技術(shù)要求》，鑒于國內(nèi)目前臨床試驗申請為60天默許制，I期臨床試驗申請如果研究資料符合要求通常可快速開展臨床試驗，建議申報I期臨床試驗時（特別是涉及復雜原料藥和制劑、復雜給藥途徑、藥械組合產(chǎn)品時）在擬定的臨床樣品制備地點至少完成1批樣品的制備，并且提供相關(guān)的試制信息、檢驗報告。如果擬定的臨床樣品制備地點與申報I期臨床試驗注冊批次樣品制備地點不同，注意對生產(chǎn)地址、設(shè)備、批量等不同可能影響產(chǎn)品質(zhì)量橋接的風險進行評估，并且必要時在申請pre-IND溝通交流時提前與監(jiān)管機構(gòu)進行相關(guān)溝通。
根據(jù)藥品GMP指南第2版《質(zhì)量管理體系》，在早期開發(fā)階段可以使用實驗室研究批次進行初始穩(wěn)定性研究并建立臨床試驗用藥品有效期，該研究批次應(yīng)與擬用于臨床試驗的批次保持相同或相似的處方工藝及包裝。
個人理解：
● 涉及復雜原料藥和制劑、復雜給藥途徑、藥械組合產(chǎn)品時，強烈建議在符合GMP條件的車間至少完成1批樣品的制備。
● 其它普通制劑（如普通口服制劑），也建議在符合GMP條件的車間至少完成1批樣品的制備；如臨床樣品制備地點與申報I期臨床試驗注冊批次樣品制備地點沒法相同，注意對生產(chǎn)地址、設(shè)備、批量等不同可能影響產(chǎn)品質(zhì)量橋接的風險進行評估，如評估風險較低，可不在符合GMP條件的車間進行注冊批樣品的制備。
案例分享：
某化學合成的肽類（長鏈肽，小于40肽）制劑，針對生產(chǎn)場地變更和可能的生產(chǎn)工藝變更，需按照相關(guān)技術(shù)要求進行研究，特別生產(chǎn)場地變化對質(zhì)量和雜質(zhì)譜的影響。注意對臨床批原料藥與動物安全性研究樣品進行充分的質(zhì)量對比研究，如有必要采用新場地制備的樣品重新開展動物安全性試驗。
1.3 關(guān)于批量
一般要求：
暫無法規(guī)要求
個人理解：
批量暫無明確要求，但至少需要考慮如設(shè)備的最小與最大產(chǎn)能、正式穩(wěn)定性研究的用量以及臨床試驗用量（如需）。另外，也要全流程考慮后續(xù)藥品開發(fā)成功的話，臨床至NDA各階段批量間的放大銜接。
1.4 關(guān)于穩(wěn)定性
一般要求：
參照《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》相關(guān)要求開展藥品穩(wěn)定性試驗并提供相關(guān)研究資料。提供的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)以及后續(xù)的穩(wěn)定性試驗方案應(yīng)能夠支持藥品質(zhì)量在計劃的臨床試驗研究期間符合要求。另外，需明確臨床樣品擬定的貯藏條件。對于臨床試驗中需要進行配伍使用（例如注射劑）或者有特殊使用要求的制劑，一般應(yīng)提供相關(guān)配伍穩(wěn)定性試驗或者使用中穩(wěn)定性試驗的初步研究結(jié)果，試驗中注意關(guān)注配伍過程中新產(chǎn)生雜質(zhì)的安全性以及注射劑不溶性微粒等情況。
根據(jù)藥品GMP指南第2版《質(zhì)量管理體系》，在早期開發(fā)階段可以使用實驗室研究批次進行初始穩(wěn)定性研究并建立臨床試驗用藥品有效期，該研究批次應(yīng)與擬用于臨床試驗的批次保持相同或相似的處方工藝及包裝。
個人理解：
● 提供的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)以及后續(xù)的穩(wěn)定性試驗方案應(yīng)能夠支持藥品質(zhì)量在計劃的臨床試驗研究期間符合要求，故可根據(jù)產(chǎn)品情況確定IND申報策略，如提供加速1月或2月數(shù)據(jù)申報，提高申報效率。
● 需提供必要的配伍穩(wěn)定性試驗和使用中穩(wěn)定性試驗研究。
案例分享：
某改良型新藥，不改變給藥途徑、規(guī)格、適應(yīng)癥、用法用量、適用人群，僅改變劑型，達到提高依從性的目的。臨床考慮以BE研究橋接對照制劑的安全有效性，考慮到BE研究所需開展的時間周期較短，因此在IND申報時僅需提供加速1月數(shù)據(jù)即可滿足申報要求。
二、臨床批制備地點、批量及穩(wěn)定性要求如何？
2.1 關(guān)于制備地點
一般要求：
依據(jù)國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》臨床試驗用藥品附錄的公告（2022年 第43號）要求，臨床試驗用藥品的制備和質(zhì)量控制應(yīng)當遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)基本原則以及數(shù)據(jù)可靠性要求，最大限度降低制備環(huán)節(jié)污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，確保臨床試驗用藥品質(zhì)量，保障受試者安全。
依據(jù)國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《M4模塊一行政文件和藥品信息》的通告（2020年第6號）規(guī)定，申請臨床試驗的，應(yīng)提供其臨床試驗用藥物在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的條件下制備的情況說明。
個人理解：
申請人應(yīng)在符合 GMP 要求的生產(chǎn)車間進行臨床試驗樣品的生產(chǎn)，并經(jīng)自檢符合擬定的質(zhì)量標準。
案例分享：
某吸入制劑，所提供的非臨床安全性試驗資料的受試物的生產(chǎn)場地若與臨床試驗批次或者工藝驗證批次生產(chǎn)地點不同，需重新進行相關(guān)非臨床研究。
2.2 關(guān)于批量
一般要求：
建議在關(guān)鍵臨床試驗啟動前確定處方、生產(chǎn)工藝等。在關(guān)鍵臨床試驗期間或結(jié)束后發(fā)生藥學變更的，參照《創(chuàng)新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變更技術(shù)指導原則（試行）》等相關(guān)要求開展藥學變更研究。應(yīng)明確關(guān)鍵臨床批與注冊批處方、生產(chǎn)工藝等的差異，并充分評估所發(fā)生的變更對制劑質(zhì)量、療效的影響，開展相應(yīng)的變更研究，必要時需考慮進行制劑體內(nèi)橋接研究。
個人理解：
建議關(guān)鍵臨床試驗樣品處方及生產(chǎn)工藝、批量與申報上市一致。如關(guān)鍵質(zhì)量特性存在差異，應(yīng)綜合評估，需要時考慮開展必要的體內(nèi)橋接研究。
案例分享：
目前提供的產(chǎn)品開發(fā)信息有限，請結(jié)合本品的劑型特點，進一步完善本品的處方工藝研究，結(jié)合擬定的商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模，合理選擇臨床試驗用樣品批量。建議商業(yè)化樣品處方工藝、批量與關(guān)鍵臨床試樣品保持一致。
2.3 關(guān)于穩(wěn)定性
一般要求：
根據(jù)法規(guī)《臨床試驗用藥品（試行）》2022-05-27發(fā)布，要求進行臨床批穩(wěn)定性。第三十七條 應(yīng)當制定穩(wěn)定性研究方案，穩(wěn)定性研究的樣品包裝應(yīng)當與臨床試驗用藥品的包裝形式一致。對于更改包裝材料的臨床試驗用藥品，應(yīng)當考察變更包裝后樣品的穩(wěn)定性。第三十六條 每批臨床試驗用藥品均應(yīng)當留樣。
根據(jù)藥品GMP指南第2版《質(zhì)量管理體系》，要求如下：
● 穩(wěn)定性研究批次：在早期開發(fā)階段可以使用實驗室研究批次進行初始穩(wěn)定性研究并建立臨床試驗用藥品有效期，該研究批次應(yīng)與擬用于臨床試驗的批次保持相同或相似的處方工藝及包裝。應(yīng)對實際用于臨床研究的批次同步進行穩(wěn)定性考察，以確認產(chǎn)品有效期。
● 批次數(shù)量：早期開發(fā)階段，可以根據(jù)一批產(chǎn)品穩(wěn)定性考察結(jié)果初步建立產(chǎn)品有效期。
● 考察時間：在早期開發(fā)階段，穩(wěn)定性考察的時間可以根據(jù)臨床研究的需要設(shè)置，通常可以考察較短時間，也可考察更長時間以支持可能的臨床研究計劃延遲或者延長等情況。
● 變更：在已有代表性批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)情況下，不需要對相同處方工藝和包裝形式的每一批臨床試驗用藥品均進行穩(wěn)定性考察，但當處方工藝或包裝形式發(fā)生變更時或發(fā)生技術(shù)轉(zhuǎn)移時，應(yīng)基于評估識別可能對穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響并決定是否需要開展新的穩(wěn)定性考察。
● 在后期開發(fā)階段，隨著對產(chǎn)品了解的加深及出于注冊遞交的目的，應(yīng)按照ICH穩(wěn)定性指南開展全面穩(wěn)定性研究。
個人理解：
臨床批尤其是關(guān)鍵臨床批樣品，是必須進行穩(wěn)定性研究的。是否需要按照上市申請的要求進行完整的穩(wěn)定性研究，法規(guī)上并沒有強制要求；一般參考ICHQ1等法規(guī)進行穩(wěn)定性研究即可，同時需申請人從公司項目整體通盤去考慮臨床批的穩(wěn)定性該怎么設(shè)計。
案例分享：
請開展放大生產(chǎn)樣品的穩(wěn)定性研究。對加速和長期穩(wěn)定性試驗中超過指導原則規(guī)定的鑒定限的雜質(zhì)進行結(jié)構(gòu)鑒定和必要的安全性分析， 必要時作為特定雜質(zhì)訂入質(zhì)量標準。
京公網(wǎng)安備11010802046783號
