引言
依據(jù)《注射劑項目研發(fā)生產(chǎn)策略全解析系列》（小試實驗設(shè)計篇）得到的相關(guān)數(shù)據(jù)指導(dǎo)中試放大，但不能一味依賴小試實驗數(shù)據(jù)，更需要考慮小試階段所使用的設(shè)備、參數(shù)與車間生產(chǎn)設(shè)備的不同點，特別是運(yùn)行原理不一致的設(shè)備如（1）機(jī)械攪拌和磁力攪拌，（2）陶瓷泵和蠕動泵，（3）飽和蒸汽滅菌和沸水滅菌，等等，所以許多參數(shù)在中試放大階段需要重新考察。
本篇《注射劑項目研發(fā)生產(chǎn)策略全解析系列》（中試放大的重點考量）得到的數(shù)據(jù)為技術(shù)轉(zhuǎn)移及工藝驗證提供直接的依據(jù)，降低此階段的風(fēng)險。
1、目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）
根據(jù)參比制劑上市國藥典（原料藥和制劑項）、參比制劑國內(nèi)進(jìn)口說明書等資料，確定參比制劑處方工藝信息，未查詢出來的處方工藝信息運(yùn)用反向工程以確定，初步形成QTPP，根據(jù)小試實驗數(shù)據(jù)完善QTPP，再次確定QTPP；舉例如下：
2、工藝交接表
（1）工藝信息表
工藝信息表包括產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品規(guī)格、產(chǎn)品代號、批量（符合批量最低要求）、包裝形式、裝量、裝量范圍、中間產(chǎn)品和成品主藥及活性輔料（如抗氧劑、抑菌劑）含量范圍、中間產(chǎn)品密度、pH值范圍、中間產(chǎn)品及成品存儲條件、產(chǎn)品有效期等參數(shù)。
（2）生產(chǎn)工藝
①：處方信息，包括原輔料種類、用量及配制總量。
② ：生產(chǎn)工藝信息一般包括：瓶處理工序、配制工序、灌封工序、滅菌工序、燈檢工序、包裝工序。
（3）工藝質(zhì)控點
工藝質(zhì)控點一般包括各工序的工藝參數(shù)、工藝控制點及質(zhì)量控制點。
（4）毒理數(shù)據(jù)
查詢該品種的毒理數(shù)據(jù)，計算出基于健康的暴露限度（HBEL），并根據(jù)該產(chǎn)品說明書，將HBEL、千分之一最低日劑量、10ppm、半數(shù)致死量LD50給到生產(chǎn)車間，用于計算產(chǎn)品的清潔殘留數(shù)據(jù)。
3、產(chǎn)品質(zhì)量草案
（1）中間產(chǎn)品質(zhì)量草案
協(xié)同分析，根據(jù)檢測項目及法規(guī)要求，并參考《進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)》及《中國藥典》（若收錄）2020年版四部通則，完成中間產(chǎn)品質(zhì)量草案。
（2）成品質(zhì)量草案
協(xié)同分析，根據(jù)檢測項目及法規(guī)要求，并參考《進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)》及《中國藥典》（若收錄）2020年版四部通則，完成成品質(zhì)量草案。
4、物料
需要準(zhǔn)確的原輔包、過濾器的名稱、在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的登記信息、規(guī)格/型號、生產(chǎn)廠家、密封/開封儲存條件及穩(wěn)定性等信息。
5、取樣計劃
（1）中間產(chǎn)品取樣計劃
制定完善的取樣計劃，一般包括密度、中間產(chǎn)品中控（一般包括性狀、pH、含量等）、濾膜吸附（一般包括原料藥、功能性輔料如抗氧劑及抑菌劑含量等）、微生物污染水平、理化（一般包括性狀、pH、含量及有關(guān)物質(zhì)等）、可見異物及生測（一般包括微生物等）藥液存放時限驗證、滅菌后無菌、內(nèi)毒素方法學(xué)驗證及檢驗。
（2）成品取樣計劃
制定完善的取樣計劃，一般包括滅菌后冷熱點樣品，用于全檢、影響因素及方法學(xué)。
6、批記錄
根據(jù)產(chǎn)品處方、工藝、取樣計劃及車間相應(yīng)文件設(shè)備等信息與車間工藝員一同起草批記錄。
7、中試放大
執(zhí)行批記錄，注意考察各工序的相關(guān)參數(shù)，可使用最差工況考察，完善產(chǎn)品工藝。
8、成品考察
取得的冷熱點成品用于全檢、影響因素及方法學(xué)，并與參比制劑對比，要求質(zhì)量不劣于參比制劑。
9、數(shù)據(jù)總結(jié)
總結(jié)工藝參數(shù)、生產(chǎn)過程異常情況、中間產(chǎn)品及成品數(shù)據(jù)，需要重新研究的設(shè)計相應(yīng)實驗進(jìn)行研究，評估如需要再中試則重新中試驗證，最終得到的數(shù)據(jù)用于指導(dǎo)工藝驗證。
10、總結(jié)
本篇《注射劑項目研發(fā)生產(chǎn)策略全解析系列》（中試放大的重點考量）需要全面關(guān)注產(chǎn)品生產(chǎn)工況及成品質(zhì)量，如小試工藝參數(shù)的適用性并根據(jù)現(xiàn)場反饋及時調(diào)整、生產(chǎn)過程的異常情況及時處理、中間產(chǎn)品及成品數(shù)據(jù)及時分析，并與參比制劑對比，最終保證產(chǎn)品生產(chǎn)的順應(yīng)性，質(zhì)量不劣于參比制劑，最終中試得到的數(shù)據(jù)可以用于指導(dǎo)工藝驗證。
11、資料收集途徑
1）https://db.yaozh.com/（藥智數(shù)據(jù)庫，很全面，90%以上的資料都有）
2）https://db.ouryao.com/（中國藥典、法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)，查藥品及檢測標(biāo)準(zhǔn)等）
3）https://drugx.cn/ （藥研導(dǎo)航，查各國藥監(jiān)局及藥典等）
4）化學(xué)藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導(dǎo)原則（試行）
5）《化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南（征求意見稿）》
6）化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則
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