納米藥物的優(yōu)勢包括靶向給藥，提高療效，降低毒性等。近幾十年來，納米藥物研發(fā)數(shù)量不斷增加。數(shù)據(jù)顯示，目前已有100多種納米藥物上市，另有563種新的納米藥物正在臨床試驗或其他階段。此外，大多數(shù)正在進行臨床試驗的納米藥物都處于I期(33%)和II期(21%)，這些納米藥物的主要重點是治療癌癥(53%)和感染(14%)。在市場上或臨床試驗的不同階段，最流行的納米藥物類別包括脂質體或基于脂質的納米顆粒(33%)、抗體藥物偶聯(lián)物(15%)、聚合物藥物/蛋白質偶聯(lián)物(10%)和聚合物納米顆粒(10%)。
納米藥物的工藝復雜導致其開發(fā)需要更長的時間和更高的費用。然而，據(jù)報道納米藥物在已完成的臨床研究中，I 期成功率約為94%，II 期成功率降為48%，III 期進一步降至14%。臨床轉化率低導致時間和資本的浪費。本文對納米藥物臨床轉化障礙進行分析，以期為納米藥物的開發(fā)者提供參考。
商業(yè)可行性障礙
在開發(fā)任何納米藥物之前要考慮的第一個障礙就是其商業(yè)可行性。在這里，改善患者利益的潛力和最終適用患者群體的規(guī)模都很重要。與對比產(chǎn)品相比，納米藥物配方需要更少的給藥頻率或提供更方便的給藥途徑(從而促進患者的依從性)，或者提高治療效果、降低毒性或改善患者獲益。優(yōu)勢越明顯，一旦產(chǎn)品進入市場，就越容易證明其價格溢價是合理的。這與最終使用它的患者數(shù)量一起決定了該產(chǎn)品的潛在市場和銷售，并將吸引投資者和商業(yè)團體介入。然而，如果比較產(chǎn)品是一種簡單的廉價片劑，而它的API現(xiàn)在變成了一種先進的納米醫(yī)學專業(yè)產(chǎn)品，那么首先想到的問題是，醫(yī)生或患者是否愿意從簡單的日?？诜Ｒ?guī)藥物轉變?yōu)橐环N復雜的藥物。
法規(guī)障礙
由于納米藥物種類各異缺乏統(tǒng)一的定義或分類，每種納米材料的分析方法不同，產(chǎn)生的PK等特性也不同導致在全球范圍內缺乏統(tǒng)一的監(jiān)管法規(guī)。EMA將通用藥品立法應用于納米藥物，并參考了2011年歐盟委員會(EC)發(fā)布的關于納米材料的法律參考。然而，這一建議不具有法律約束力，也不適用于整個歐盟。FDA于2017年首次發(fā)布了藥品指南草案，其中包括含有納米材料的生物制品。FDA使用具有特定產(chǎn)品標準，監(jiān)管機構在個案基礎上監(jiān)管基于納米技術的產(chǎn)品。2021年，CDE發(fā)布《納米藥物質量控制研究技術指導原則（試行）》《納米藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則（試行）》《納米藥物非臨床安全性評價研究技術指導原則（試行）》三項納米藥物研究指導原則，但由于納米藥物的復雜性，在操作層面上還是只能基于case by case的原則與監(jiān)管機構進行溝通。
納米藥物放大生產(chǎn)障礙
納米藥物產(chǎn)品開發(fā)中最具挑戰(zhàn)性的步驟來自于從實驗室小批量到大規(guī)模工業(yè)批量的過渡，以及生產(chǎn)高質量藥物所需輔料的選擇。納米藥物微觀構造及組成復雜，構建過程涉及多步或復雜的技術，致使制備可重復性較差，規(guī)?；糯髽O為困難，進而影響體內生物效應。因此，在生產(chǎn)過程中需要對納米材料特性(尺寸、形狀、電荷、結構、組成、物理化學、PK和生物制藥特性)進行持續(xù)控制。
納米藥物的質量控制障礙
與傳統(tǒng)的小分子藥物相比，納米藥物的表征需要評估納米結構整體的相關的物理化學性質。
根據(jù)相關指導原則，化學成分、平均粒徑、粒徑多分散性、顆粒形狀和形態(tài)以及物理和化學穩(wěn)定性是任何納米藥物都應該考察的關鍵參數(shù)。根據(jù)納米藥物的類型、給藥途徑和適應癥，其他參數(shù)也可能是值得關注的，這些參數(shù)包括表面特性(例如，電荷、疏水性、表面積和化學反應性)、結構特性(例如，核殼結構、涂層、孔隙度和結晶度)、顆粒濃度、雜質、內毒素水平、總藥物負荷(TDL)、游離藥物百分比和藥物釋放動力學。
由于所使用的材料的多樣性和所涉及的合成技術的復雜性需要不同的方來表征納米藥物的物理化學性質。對于大多數(shù)的納米藥物來說，很多分析方法的開發(fā)本身就是一個難題。
非臨床研究與臨床轉化障礙
納米藥物在非臨床上的療效轉換成臨床效果存在障礙。納米藥物結構復雜，缺乏結構-活性關系(SARs)，這對生物學結果的預測提出了挑戰(zhàn)。此外，與傳統(tǒng)藥物相比，納米藥物更為復雜，對患者的療效更缺乏可預測性。這是由于納米藥物的效果依賴于藥物動力學、組織分布、腫瘤蓄積與穿透、藥物釋放等，以上特征在動物模型與患者上差別巨大，且存在患者型的異質性。導致臨床前研究與臨床試驗結果相關性不強（藥物動力學、生物分布和安全性等）。
臨床前的毒理研究得到的數(shù)據(jù)與臨床患者產(chǎn)生的毒性反應可能不一致。首先，當通過納米顆粒遞送時，藥物分子的生物分布通常會發(fā)生巨大變化，從而導致某些器官的攝取可能導致局部過度暴露。納米顆粒在淋巴器官中積累的傾向是眾所周知的，正如一些聚合物結合藥物在腎臟中的優(yōu)先積累一樣。其次，尚未證明對人類安全的賦形劑可能導致意想不到的納米藥物相關毒性。大部分失敗的臨床實驗都是在I期臨床中觀察到了超出預期的毒性反應。為了解決這兩個層面的潛在安全性問題，建議使用早期臨床前藥代動力學和生物分布研究，并通過廣泛的組織病理學和已建立的臨床方案來評估器官藥物暴露和毒性，服用不同劑量的無藥物納米載體作為關鍵對照。納米醫(yī)學相關安全問題可能發(fā)生的第三個層面與免疫反應有關，基于小型實驗動物的研究很難預測免疫反應。例如，超敏反應，僅在使用納米藥物的相對較小比例的人類中看到，但可能相當嚴重，有時甚至危及生命。補體級聯(lián)的激活在免疫副作用中起著重要作用，而且據(jù)報道，特定的納米顆粒-血細胞相互作用也有助于這一點。為了解決這些問題，可以采用體外補體結合和細胞相互作用試驗，也可以在大型動物，特別是豬身上進行臨床前安全性研究。
臨床實驗設計障礙
為了證明更好的臨床療效或安全性，需要大規(guī)模和長期的臨床試驗，這就需要大量資本的投入。此外，為了確保一種新的納米藥物產(chǎn)品最終在關鍵試驗中顯示出足夠的臨床潛力，必須選擇充分反映預期改善的患者利益的終點，如更好的長期緩解，更長的疾病進展延遲或避免殘疾，這些可能需要長期的研究和大量的試驗人群，試驗人群規(guī)模是一個重要的考慮點，其本身在很大程度上決定于預期終點的可變性，一般來說，在臨床研究方案中應事先評估實驗規(guī)模，并采取措施盡量減少。通用的辦法是通過收緊試驗的納入標準來限制患者的可變，但這也帶來了兩個重要的缺點:可招募的患者池較小，通常意味著入組速度較慢;而且嚴格的納入標準可能會轉化為另一種障礙，即一旦產(chǎn)品進入市場，產(chǎn)品適應患者群體較小。解決這個問題的方法之一是使用生物標記物來預測治療反應，這可以降低可變性的影響(但不包括入組緩慢的問題)。
此外，通過與其他藥物或治療方法聯(lián)合用藥有可能可以提高產(chǎn)品臨床轉化機率。例如，單獨使用伊立替康脂質體不能改善胰腺癌患者的總體生存率，但與化學治療聯(lián)用后顯著提高了生存率，并且具有較好的耐受性。熱響應多柔比星脂質體與熱療相結合，在一部分患者中提高了無進展生存期和總生存期。
綜上所述，提高納米藥物臨床成功率的關鍵點在于：
1. 充分考慮產(chǎn)品臨床價值和資本投入，選擇合適的納米藥物。
2. 發(fā)展新型納米制造新技術和新設備，大規(guī)模生產(chǎn)符合良好生產(chǎn)規(guī)范的納米藥物，保證產(chǎn)品質量的一致性。
3. 加強對納米藥物的體內作用方式進行基礎研究，加深納米藥物蓄積機制的理解，選擇合適的動物模型提高人體的藥效和毒理預測準確性。
4. 在臨床試驗中，制定標準化研究規(guī)范，生物標記物進行患者篩選，選擇適當?shù)幕颊撸O定合適的目標，緊密結合目前臨床應用的治療策進行聯(lián)合給藥，最大化發(fā)揮納米藥物的優(yōu)勢。
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