答：所謂“代表性批次”，本質(zhì)要求是它的研究對(duì)象和研究目的是相匹配的。
當(dāng)我們研究這個(gè)原料藥的降解途徑和降解雜質(zhì)時(shí)，原則只需要一批經(jīng)結(jié)構(gòu)確證沒(méi)問(wèn)題，且純度和含量較高的樣品即可；而當(dāng)我們研究這個(gè)原料藥的效期和包裝時(shí)，則至少需要一批與商業(yè)化生產(chǎn)相同工藝和規(guī)模的樣品來(lái)進(jìn)行考察，因?yàn)椴煌に嚭鸵?guī)模的樣品中所包含的雜質(zhì)種類和大小是不同的。另外有時(shí)候原料藥的穩(wěn)定性不好，并不一定是原料藥本身的問(wèn)題，而是其中雜質(zhì)的影響。
舉個(gè)例子：當(dāng)我們使用丙酮作為結(jié)晶溶劑時(shí)，若原料藥本身又是一個(gè)鹽酸鹽或硫酸鹽等，在酸性環(huán)境下丙酮會(huì)發(fā)生聚合等一系列反應(yīng)，從而導(dǎo)致出現(xiàn)外觀顏色的變化，最終導(dǎo)致穩(wěn)定性失敗。
所以穩(wěn)定性研究并不是一味的需要大家使用正式驗(yàn)證批的樣品才行。包括從穩(wěn)定性承諾的內(nèi)容中我們也知道官方是允許使用其他批次來(lái)代替的。但對(duì)于原料藥來(lái)說(shuō)，至少應(yīng)該是中試規(guī)模的樣品。
問(wèn)題2：對(duì)于“擬冷凍儲(chǔ)存”的，需不需要做加速試驗(yàn)？
答：對(duì)于“擬冷凍儲(chǔ)存（即-20℃以下）”的，法規(guī)上不需要加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)。但加速試驗(yàn)的目的不僅僅是為了輔助長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行效期外推，還有一個(gè)重要的作用是為短期偏離提供評(píng)估數(shù)據(jù)。尤其是針對(duì)一些產(chǎn)品狀態(tài)可能發(fā)生變化的。因此，對(duì)于擬冷凍儲(chǔ)存的藥品，仍建議大家進(jìn)行適當(dāng)?shù)募铀僭囼?yàn)，通常至少考察7天以上。
問(wèn)題3：穩(wěn)定性研究中所用的樣品，用完后如何處理？
答：對(duì)于穩(wěn)定性研究用的樣品，通常三批中會(huì)有一批用的比較多，比如用來(lái)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證和影響因素考察，有時(shí)候甚至?xí)猛炅?，建議大家不要銷毀，比如留下外包裝，至少證明它存在過(guò)。因?yàn)楹竺娆F(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)可能會(huì)看。
問(wèn)題4：影響因素中高溫和高濕的條件如何選擇？
答：對(duì)于高溫和高濕的條件，藥典和指導(dǎo)原則中的規(guī)定是先考察高溫60℃（或高濕90%RH），若在該條件下含量明顯下降（或吸濕增重5%以上），則再考察40℃（或高濕75%RH）。
首先，若大家沒(méi)有前期的研發(fā)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則建議大家同時(shí)進(jìn)行兩個(gè)條件的考察，即60℃和40℃（或90%RH和75%RH）同時(shí)做。其次，若在兩個(gè)條件下均出現(xiàn)明顯變化（或吸濕增重超5%），則需要大家對(duì)原料藥的包裝和儲(chǔ)存條件進(jìn)行相應(yīng)的考慮。
另外對(duì)于高濕試驗(yàn)，建議在穩(wěn)定性箱中做，因?yàn)楦邼袢芤簩?duì)于濕度的控制并不理想。
問(wèn)題5：穩(wěn)定性研究中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如何選擇？
答：對(duì)于穩(wěn)定性研究中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的選擇，原則上是不低于注冊(cè)申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。大家需要注意的是，此處“不低于”的含義是指限度指標(biāo)的不低于，而非檢查項(xiàng)目的不低于。
舉個(gè)例子：某原料藥中的氧化雜質(zhì)X有明顯的增長(zhǎng)趨勢(shì)，原料藥的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定該雜質(zhì)不得過(guò)0.10%，企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定不得過(guò)0.05%。此時(shí)，穩(wěn)定性考察中有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下，氧化雜質(zhì)X的限度應(yīng)設(shè)置為0.05%或更低。
而對(duì)于檢查項(xiàng)目的選擇，穩(wěn)定性研究的重點(diǎn)是降解產(chǎn)物。因此，對(duì)于那些明確不會(huì)增長(zhǎng)或變化的檢查項(xiàng)目則應(yīng)合理刪減，如殘?jiān)⒅亟饘俚?，?shí)際上變?yōu)榱俗畹鸵蟆?/span>
問(wèn)題6：穩(wěn)定性研究中，產(chǎn)品的效期如何推算？
答：穩(wěn)定性研究的主要目的之一便是確認(rèn)產(chǎn)品的有效期或復(fù)驗(yàn)期。具體規(guī)則指導(dǎo)原則和前面文章中有，這里簡(jiǎn)單在總結(jié)一下：
穩(wěn)定性考察的3批樣品，若差異小，則取平均值；若差異大，則取最短的；如沒(méi)什么變化，則不做統(tǒng)計(jì)分析。（對(duì)于統(tǒng)計(jì)方法，需要保持一致，即使用同一種方法完成所有評(píng)價(jià)）
擬室溫儲(chǔ)存的，先看加速，再看中間（若有），最后看長(zhǎng)期。
擬冷藏儲(chǔ)存的，加速條件3~6月內(nèi)發(fā)生變化，不宜外推；3月內(nèi)發(fā)生變化，則需要對(duì)短期偏離進(jìn)行加速評(píng)估。
擬冷凍儲(chǔ)存的，長(zhǎng)期數(shù)據(jù)來(lái)定效期，同時(shí)需要在5℃或25℃下對(duì)短期偏離進(jìn)行加速評(píng)估。
問(wèn)題7：穩(wěn)定性考察的氣候帶如何選擇？
答：原則是取決于產(chǎn)品上市市場(chǎng)情況。即主要根據(jù)產(chǎn)品的銷售市場(chǎng)來(lái)確定。
問(wèn)題8：微生物或無(wú)菌如何考察？
答：對(duì)于微生物或無(wú)菌的考察，若質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有明確規(guī)定，則建議至少在0天和長(zhǎng)期（每年）及加速6月的時(shí)候進(jìn)行考察，以確認(rèn)產(chǎn)品在整個(gè)效期考察期間的微生物情況。至于檢測(cè)頻率，可以更多點(diǎn)，只要與效期掛鉤。
問(wèn)題9：穩(wěn)定性研究至少需多久之后才能申報(bào)？
答：根據(jù)規(guī)定，對(duì)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的品種，可以根據(jù)自身研究結(jié)果并參考已上市同品種的穩(wěn)定性研究結(jié)果確定效期，審評(píng)中通常要求申報(bào)單位提供6個(gè)月的加速試驗(yàn)和至少6個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。如果提供的上述資料顯示樣品比較穩(wěn)定，則有效期通常可參照已上市同品種的有效期制定，但一般不超過(guò)2年。
對(duì)于新藥，由于對(duì)其穩(wěn)定性知之甚少，因此新藥的有效期通常要根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)的時(shí)間和結(jié)果確定，一般要求提供6個(gè)月的加速試驗(yàn)和至少12個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
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