根據(jù)文獻(xiàn)調(diào)研，推測(cè)環(huán)丙基甲胺的合成路線(xiàn)如下：
1. 樣品主要雜質(zhì)研究
不管供應(yīng)商是哪家，均能檢出雜質(zhì)正丁胺19，氣相含量高于2%（面積百分比）。根據(jù)推測(cè)的合成路線(xiàn)，雜質(zhì)正丁胺19可能是原料三元環(huán)被還原了（文獻(xiàn)中沒(méi)有討論雜質(zhì)來(lái)源）。
實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)丙基甲胺在室溫儲(chǔ)存過(guò)程，會(huì)降解成雜質(zhì)20。
2. 降解雜質(zhì)20的研究
研究不同廠(chǎng)家樣品，在空氣，水等因素下，室溫儲(chǔ)存，雜質(zhì)20的降解情況，如下表：
來(lái)源于同一廠(chǎng)家的樣品1和樣品2對(duì)比，頻繁開(kāi)口的樣品1，243天雜質(zhì)20檢出0.72%，密封放置樣品2，295天雜質(zhì)20檢出0.58%，氧氣對(duì)降解雜質(zhì)產(chǎn)生有利。
樣品1在243天時(shí)雜質(zhì)20檢出0.72%，經(jīng)分子篩處理水（含水1.1%）后，295天時(shí)降解雜質(zhì)20檢出3.73%，分子篩會(huì)加速降解雜質(zhì)的產(chǎn)生。分子篩有催化氧化功能。
對(duì)比樣品2（含水1.1%），3和4（含水均低于0.2%），含水量對(duì)降解雜質(zhì)影響不大。
文獻(xiàn)報(bào)道：有氧情況下，氧化伯胺可以產(chǎn)生亞胺；氧分子在無(wú)催化劑作用下，也能氧化胺產(chǎn)生亞胺。
3. 降解雜質(zhì)20引發(fā)致突變雜質(zhì)研究
降解雜質(zhì)20存在如下平衡，分解后會(huì)產(chǎn)生潛在致突變雜質(zhì)21。
采用加標(biāo)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證平衡主方向
數(shù)據(jù)顯示，環(huán)丙基甲胺中加入環(huán)丙基甲醛21后，很快定量轉(zhuǎn)化成降解雜質(zhì)20，幾乎無(wú)環(huán)丙基甲醛21的檢出。
再次研究樣品信息，沒(méi)有醛的檢出和其他未知雜質(zhì)，證明降解雜質(zhì)20是直接氧化產(chǎn)生，而非醛和伯胺產(chǎn)生。
確認(rèn)降解途徑后，因?yàn)槿┖芯窘Y(jié)構(gòu)，Ams實(shí)驗(yàn)顯陽(yáng)性，需按照致突變雜質(zhì)研究控制雜質(zhì)21。
增加環(huán)丙基甲胺2成鹽純化工序（2成鹽到2a），根據(jù)ICH M7，選擇方法3，通過(guò)加標(biāo)實(shí)驗(yàn)研究降解雜質(zhì)20的去除情況，同時(shí)研究了雜質(zhì)19的去除情況：
數(shù)據(jù)證明，環(huán)丙基甲胺中加入5.04%w/w的降解雜質(zhì)20，成鹽2a后檢出降解雜質(zhì)20低于0.05%w/w，去除因子大于100，滿(mǎn)足了后續(xù)工藝對(duì)環(huán)丙基甲醛雜質(zhì)21的低限度控制。
小結(jié)
伯胺容易被氧化降解，保存條件切記氮?dú)饷芊狻?/span>
方法3和方法4更適合企業(yè)應(yīng)用，成本低。采用方法3，起始原料中高于可接受限度控制，起始原料的可選擇性大，不會(huì)被限制死，否則，一旦降解，起始原料不可用。
根據(jù)ICH Q11，不滿(mǎn)足工藝需求的原料，作為注冊(cè)起始原料，只需把再純化步驟納入GMP注冊(cè)步驟即可。
起始原料一定要研究穩(wěn)定性，切記。
參考文獻(xiàn)：
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00077
注：文中圖片來(lái)源于參考文獻(xiàn)。
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