分享一下Lufotrelvir工藝研究的文獻(xiàn)
最初路線
化合物3，先制備氯代酮4，去Boc得到化合物5，構(gòu)建酰胺鍵得到化合物6，再脫Boc得到化合物7
化合物7和化合物9，經(jīng)酸胺縮合得到化合物8
化合物8，和帶拉電子基團(tuán)的羧酸鈉反應(yīng)，然后水解引入羥基得到化合物1，再引入磷酸酯基團(tuán)得到化合物2。
化合物9的制備，安全性不好
化合物3制備化合物4，放大重現(xiàn)性不好
化合物2因?yàn)楣に噯栴}，穩(wěn)定性不好。
多步中間體存在穩(wěn)定性問題，控制點(diǎn)不夠。
改進(jìn)路線
思路：改變片段的拼接順序，最后引入化合物3片段，更多的結(jié)晶分離點(diǎn)，易于質(zhì)量控制。
吲哚環(huán)酰胺片段13的研究
路線A
化合物9A和草酸二乙酯，先叔丁醇鉀條件發(fā)生親核取代，再水解反應(yīng)，雷尼鎳還原硝基后，酸處理關(guān)環(huán)得到吲哚環(huán)羧酸9
再和化合物14進(jìn)行酸胺縮合得到化合物15，堿的選擇是關(guān)鍵，三乙胺也會(huì)導(dǎo)致消旋，吡啶或者N-甲基咪唑消旋風(fēng)險(xiǎn)低。
水解甲酯，同樣不能選擇堿性，采用酸性水解，溫度不能高，高了會(huì)導(dǎo)致甲醚鍵斷裂。
路線B
路線A路線可行，但是供應(yīng)商不能穩(wěn)定供貨，開發(fā)了路線B
化合物9C在LDA條件下與DMF作用引入甲?；?D，再銅催化關(guān)吲哚環(huán)得到化合物9E
反應(yīng)的關(guān)鍵是Ullmann反應(yīng)引入甲氧基，配體很關(guān)鍵，研究發(fā)現(xiàn)草酸酰胺的配體效果更有效，DEPO或者DMAPO。
內(nèi)酰胺片段5的研究
最初路線采用氯碘甲烷構(gòu)建氯代酮，放大重現(xiàn)性不好
改用氯乙酸法，采用傳統(tǒng)反應(yīng)釜LiHMDS和叔丁基氯化鎂都可行，但是改用流動(dòng)反應(yīng)，因?yàn)殇圎}溶解度的問題，反應(yīng)不如叔丁基氯化鎂好。
采用對(duì)甲苯磺酸去除Boc可得固體，鹽酸或者甲基磺酸只能得到油。
酰胺鍵8的構(gòu)建研究
化合物13和化合物5制備化合物8
化合物13堿性環(huán)境容易消旋
最初條件采用HATU，-20度下，滴加DIPEA，10-20g規(guī)模可接受，放大到500g消旋嚴(yán)重，和DIPEA滴加速率導(dǎo)致體系pH值有關(guān)。
繼續(xù)研究采用Zn(OTf)2 和EDCI組合，可以在一定程度抑制消旋，放大到600g，供毒理批物料需求。
工藝的繼續(xù)研究
雖然采用采用Zn(OTf)2試劑可以抑制消旋雜質(zhì)，但是化合物5自身的各種二聚雜質(zhì)很難控制，導(dǎo)致收率很低。
調(diào)整順序，改進(jìn)策略
采用化合物25為底物，先和化合物13進(jìn)行酸胺縮合，再制備氯代酮。
采用MEK或者丙酮為溶劑，采用EDCI和HOPO組合，DIPEA為堿，反應(yīng)結(jié)果想對(duì)最好。
化合物31質(zhì)量很好，可直接用于下一步制備氯代酮化合物8
氯代酮8的制備研究
篩選
硫葉立德法和氯乙酸或者氯乙酸酯法，對(duì)比后選擇氯乙酸/叔丁基氯化鎂法
研究
底物結(jié)構(gòu)中含有四個(gè)質(zhì)子，需要消耗額外的叔丁基氯化鎂，當(dāng)量需求大。
大過量叔丁基氯化鎂的使用有助于脫氯雜質(zhì)的產(chǎn)生
初步研究加三乙胺可以抑制脫氯雜質(zhì)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)有親核性的N-methylpiperidine或者N-methylpyrrolidine更有助于抑制脫氯雜質(zhì)。.
加料順序
底物31和氯乙酸緩慢滴加到叔丁基氯化鎂和N-甲基哌啶的THF中，有助于雜質(zhì)控制
化合物31氯乙酸/叔丁基氯化鎂制備氯代酮，反應(yīng)過程類似依托考昔的某步反應(yīng)
制備API的后續(xù)路線
參考文獻(xiàn):https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00375
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