2020年12月，CDE發(fā)布了《化學(xué)仿制藥透皮貼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。2021年03月，CDE發(fā)布了《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，預(yù)示著皮膚外用制劑全面進入一致性評價階段，但目前滿足一致性評價標(biāo)準(zhǔn)的皮膚外用產(chǎn)品不多。皮膚外用制劑具有處方組成復(fù)雜，多相，熱力學(xué)不穩(wěn)定等特點，其復(fù)雜性導(dǎo)致皮膚外用制劑開發(fā)過程中，處方組成及制備工藝的微小變化會引起產(chǎn)品微觀結(jié)構(gòu)特性（Q3）不一致，進而無法保證自研制劑與參比制劑質(zhì)量和療效一致。皮膚外用制劑療效與藥物在制劑中存在形式密切相關(guān)，因此API的粒度、粒度分布、晶型、晶癖、API在各輔料中的溶解度和分布均為皮膚外用制劑的研究重點。
API粒徑及其分布對藥物的溶解度、釋放速率影響較大。參比制劑逆向分析階段應(yīng)首先進行API粒度分析，為自研制劑API粒徑選擇提供依據(jù)，并在處方工藝考察，特性檢查、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性研究及包裝系統(tǒng)選擇上同步考察粒度的微觀形態(tài)變化。然而，有些產(chǎn)品即使控制API粒徑及其分布與參比制劑完全一致，仍無法獲得與參比制劑相同的療效。此時另一個影響API溶解行為的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)值得深入研究，即API的晶型和晶癖。目前上市的仿制藥在晶型和晶癖方面與參比制劑仍存在較大差距，具體情況如下圖所示：
圖：不同廠家乳膏劑晶型對比
對于皮膚外用制劑，只有溶解成分子態(tài)的藥物才能進入病灶部位發(fā)揮療效。API的晶型和晶癖差異越大，制劑釋藥行為差距越大，自研制劑相比于參比制劑生物不等效的風(fēng)險越高，這也是仿制藥API往往選擇原研晶型的原因。此外，在制劑開發(fā)和穩(wěn)定性研究過程中應(yīng)控制API轉(zhuǎn)晶，如有變化應(yīng)闡明晶型變化對藥物的安全性和有效性的影響。對于復(fù)雜制劑中API晶型鑒定難度較大，特別是API含量低的產(chǎn)品，過多的輔料將會嚴(yán)重干擾API的PXRD信號?？煽紤]通過拉曼光譜技術(shù)進行制劑晶型研究。
拉曼光譜法研究皮膚外用制劑中的API晶型具有獨特優(yōu)勢：
①樣品無需前處理，可以直接從液體媒介中采集API信號，防止前處理造成的轉(zhuǎn)晶。
②應(yīng)用拉曼技術(shù)采集制劑API的單點拉曼光譜，因單次采集樣品信號面積小，可相對有效避開大量輔料的影響，采集到較強的API 信號。不僅能夠無損分析，而且信號較好，輔料干擾小。
圖：固體混懸制劑拉曼圖譜
除了API粒徑、粒徑分布、晶型和晶癖對皮膚外用制劑質(zhì)量及療效有影響外，API在各輔料中的溶解度及分布情況也顯著影響藥物體外釋放行為。原研藥公司會給出制劑組分列表，當(dāng)API在不同廠家同一產(chǎn)品中的各相分布不同，很可能說明不同廠家所采用的生產(chǎn)工藝不一樣。而這種有差別的分布狀態(tài)和制備工藝也可能直接暗示著不同廠家制劑在溶出時的行為差異。如果需要仿制某產(chǎn)品，當(dāng)清楚其API及輔料的分布方式，產(chǎn)品的分層情況，可倒推制劑大致的生產(chǎn)工藝。那么，仿制工作將事半功倍，效率明顯提高，工作量大大減少。
圖：乳膏制劑的拉曼觀察圖
結(jié)語
針對皮膚外用制劑仿制藥研究，我們對藥物在皮膚外用制劑中存在形式可做全方位的解析。不僅能夠通過拉曼成像的方式對制劑進行掃描，得到大量數(shù)據(jù)進行分析，而且還可以結(jié)合單點采集的方式，以更精準(zhǔn)更快速的方法得到我們需要的數(shù)據(jù)，從而達到皮膚外用制劑定性或定量的分析。同時，新陽唯康擁有龐大的藥物輔料數(shù)據(jù)庫，信息全面。未來還將搭建智能化數(shù)據(jù)檢索系統(tǒng)，完善數(shù)據(jù)挖掘及數(shù)據(jù)分析能力。通過數(shù)據(jù)庫內(nèi)的信息搜索比對，能夠?qū)ξ粗o料進行快速精準(zhǔn)鑒別，大大加速藥物研發(fā)進程，為仿制藥一致性研究評價保駕護航。
參考文獻：
[1] 《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》
[2] 《仿制藥晶型研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》
[3] 田芳, 王霆, 馮敏等.拉曼技術(shù)在藥物逆向工程中的應(yīng)用[J]. 藥學(xué)進展, 2016,40 (12):897-905.
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