摘要 目的：介紹透皮貼劑的上市藥品進(jìn)展、劑型技術(shù)進(jìn)展與質(zhì)量控制要求。方法：檢索并梳理歸納透皮貼劑上市情況以及貼劑類(lèi)型、基質(zhì)種類(lèi)、皮膚吸收、促滲技術(shù)、質(zhì)量控制方面的研究文獻(xiàn)和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。結(jié)果與結(jié)論：綜述了透皮貼劑的劑型特點(diǎn)、技術(shù)進(jìn)展以及系統(tǒng)總結(jié)了透皮貼劑的質(zhì)量控制指標(biāo)，建議應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注透皮貼劑的體外藥物釋放度、皮膚滲透性、黏附力、冷流和藥物殘留等關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
透皮貼劑，通常也稱為透皮給藥系統(tǒng)（Transdermal Drug Delivery Systems，TDDS）或透皮治療系統(tǒng)（Transdermal Therapeutical Systems，TTS），是指藥物通過(guò)皮膚吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度，實(shí)現(xiàn)疾病預(yù)防或治療的一種給藥途徑。與皮膚局部治療系統(tǒng)（Dermal TopicalSystem，DTS）發(fā)揮局部治療作用不同，透皮貼劑是通過(guò)皮膚給藥以達(dá)到全身治療目的的一種給藥途徑。被認(rèn)為是繼口服給藥、注射給藥之后的第三大給藥系統(tǒng)。
我國(guó)是最早將藥草涂抹在皮膚上，采用局部給藥方法治療傷口疼痛、感染等疾病的國(guó)家。貼敷技術(shù)最早記載于東漢時(shí)期的《五十二病方》，“以薊印其中顛”，即被毒蛇咬后，可以將新鮮的薊搗碎后壓敷在傷口的中部。到了清代，醫(yī)家吳師機(jī)發(fā)表了中國(guó)最早的外治專(zhuān)著《理瀹駢文》，其中提出了內(nèi)病外治的理論。盡管如此，一段時(shí)期以來(lái)，人們對(duì)透皮給藥依舊保持著半信半疑的態(tài)度，直到20世紀(jì)70、80年代，大量透皮理論和實(shí)踐研究興起，人們才開(kāi)始逐步深刻認(rèn)識(shí)到透皮給藥技術(shù)。伴隨現(xiàn)代科技的發(fā)展，一些新型材料被應(yīng)用于透皮給藥領(lǐng)域，采用聚丙烯酸酯等壓敏膠制備的透皮貼劑，具有低致敏性、皮膚追隨和輕薄的特征?；瘜W(xué)促滲劑的使用，使更多藥物被開(kāi)發(fā)成透皮貼劑。目前在透皮給藥制劑的研發(fā)過(guò)程中著重考慮了藥物的劑量與濃度、半衰期（t1/2）、分子量（Mr）、熔點(diǎn)、溶解度（S）、pH、油水分配系數(shù)（log P）、解離常數(shù)（pKa）、分子體積、皮膚通透性、刺激致敏性、口服生物利用（F）和治療指數(shù)（TherapeuticIndex，TI）[1-2]等。此外，有學(xué)者指出藥物的色譜保留值、量化參數(shù)、分子鏈接指數(shù)、與化合物形成氫鍵的能力等均與藥物的經(jīng)皮滲透系數(shù)有很好的相關(guān)性[3]。透皮給藥技術(shù)進(jìn)入了新的時(shí)代，近年來(lái)透皮貼劑的一些重要成果[4-6]見(jiàn)表1?，F(xiàn)將劑型技術(shù)研究進(jìn)展與質(zhì)量控制要求做簡(jiǎn)要概述。
1、 透皮貼劑的技術(shù)進(jìn)展
1.1 透皮貼劑的類(lèi)型
透皮貼劑根據(jù)結(jié)構(gòu)組成可分為膜控型和骨架擴(kuò)散型。①膜控型透皮貼劑的藥物和滲透促進(jìn)劑被包裹在控釋膜或者其他控釋材料形成的儲(chǔ)庫(kù)中，由控釋膜或控釋材料控制藥物的釋放。膜控型按結(jié)構(gòu)還可以分為復(fù)合型（圖1）和充填封閉型（圖2）。復(fù)合型透皮貼劑的藥物儲(chǔ)庫(kù)由含藥的壓敏膠或聚合物膜構(gòu)成，其控釋膜常為聚丙烯微孔膜；充填封閉型透皮貼劑的藥物分散于液體或軟膏、凝膠等半固體中，控釋膜為乙烯-醋酸乙烯共聚物膜等均質(zhì)膜。②骨架擴(kuò)散型透皮貼劑由骨架控制藥物的釋放，一種為聚合物骨架型（圖3），即藥物均勻分散在骨架中，再粘貼于背襯層后，將壓敏膠涂在骨架周?chē)?；另一種為膠黏劑分散型（圖4），即藥物分散在膠黏劑中，并直接鋪于背襯層上。聚合物骨架型透皮貼劑常用親水性聚合物作為骨架，如多糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯和聚丙烯酰胺等。
1.2 透皮貼劑的基質(zhì)
透皮貼劑的基質(zhì)主要為壓敏膠，根據(jù)成分不同可分為：①聚硅氧烷類(lèi)壓敏膠，是硅樹(shù)脂與聚二甲基硅氧烷彈性體（PDAS硅橡膠）聚合而成的聚合物。增加硅樹(shù)脂的比例，制得的壓敏膠黏性較低，但易于干燥，增加聚二甲基硅氧烷彈性體的比例則可提高壓敏膠的柔軟性和黏著力[2]。其中，硅酮壓敏膠通常包含聚二甲基硅氧烷以及硅酸鹽樹(shù)脂[8]。醫(yī)用硅酮壓敏膠無(wú)需添加有機(jī)增黏劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、增塑劑和催化劑等，具有良好的柔性和生物相容性，對(duì)水蒸氣、氣體及藥物有良好的通透性[9-10]。②丙烯酸酯類(lèi)壓敏膠，由丙烯酸酯、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺等多種丙烯酸類(lèi)單體共聚而成，具有良好的耐熱性、耐寒性、耐老化性、耐水耐油性及可剝離性。主要分為溶液型和乳劑型兩類(lèi)，溶液型壓敏膠由30%~50%的丙烯酸酯共聚物以及有機(jī)溶劑組成，乳劑型壓敏膠不含有機(jī)溶劑，但耐水耐濕性差[10]。③聚異丁烯類(lèi)壓敏膠，由異丁烯單體通過(guò)陽(yáng)離子聚合而成，含有不同配比的高、低分子質(zhì)量的聚異丁烯。具有基質(zhì)性能穩(wěn)定、基質(zhì)成分安全無(wú)毒、黏度可控、藥物包容量大、可規(guī)模生產(chǎn)等特點(diǎn)。④熱熔壓敏膠，是一種加熱可熔的聚合物，其以熱塑彈體為主要成分，在不含任何溶劑的情況下，以熔融狀態(tài)進(jìn)行涂布。熱熔壓敏膠的涂布速度快、成本低，且在使用過(guò)程中相較于其他壓敏膠更為環(huán)保[11]。用于透皮貼劑的熱熔壓敏膠主要是指苯乙烯及其嵌段共聚物類(lèi)熱熔壓敏膠，包括苯乙烯-丁二烯-苯乙烯（StyreneButadieneStyrene，SBS）和苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯（Styrene Isoprene Styrene，SIS），以及環(huán)氧化SBS/SIS熱熔壓敏膠、輻射固化型SBS/SIS熱熔壓敏膠、pH敏感型熱熔壓敏膠等改良型熱熔壓敏膠[12]。此外還有聚氨酯壓敏膠[13]等。除了壓敏膠，不少高分子物質(zhì)也被作為基質(zhì)應(yīng)用于透皮貼劑，Guyot等[14]采用羥丙基甲基纖維素（Hydroxy Propyl MethylCellulose，HPMC）作為普萘洛爾透皮貼劑的基質(zhì)；Gabiga等[15]采用乙基纖維素T-50作為硝酸異山梨酯透皮貼劑的基質(zhì)；Anitha等[16]將HPMC、聚維酮（Polyvinylpyrrolidone，PVP）、丙酸纖維素（Cellulose Propionate，CP）混合物作為含有格列本脲和阿替洛爾的透皮貼劑的基質(zhì)。Latif等[17]表明以不同濃度的乙基纖維素（Ethyl Cellulose，EC）和HPMC作為基質(zhì)的甲氨蝶呤經(jīng)皮貼劑非常適合進(jìn)行透皮給藥，并能提高患者對(duì)銀屑病局部治療的依從性。
1.3 透皮貼劑的皮膚吸收
藥物的透皮吸收過(guò)程主要包括：①釋放，藥物從透皮貼劑中釋放，并進(jìn)入皮膚表面；②滲透，藥物透過(guò)各皮膚層次；③吸收進(jìn)入血液循環(huán)。藥物透皮轉(zhuǎn)運(yùn)的屏障為角質(zhì)層，其位于皮膚的最外層，由嵌在多個(gè)脂質(zhì)雙層中的富含角蛋白的細(xì)胞組成[18]。角質(zhì)層和表皮細(xì)胞合稱為表皮。藥物透皮吸收的途徑有：①表皮吸收途徑，藥物透過(guò)角質(zhì)層和活性表皮進(jìn)入真皮，被毛細(xì)血管吸收。表皮吸收途徑是藥物皮膚滲透的重要途徑，可分為跨細(xì)胞途徑以及跨細(xì)胞間質(zhì)途徑，分別運(yùn)輸親水性物質(zhì)和親脂性物質(zhì)[2,19]；②表皮附屬器吸收途徑，藥物通過(guò)毛囊、皮脂腺和汗腺等吸收，是運(yùn)輸大分子和納米/微粒的有效途徑[20]。除了藥物本身的理化性質(zhì)，藥物的透皮吸收也受皮膚的水合作用、角質(zhì)層的厚度、皮膚的溫度、皮膚的結(jié)合與代謝以及皮膚的內(nèi)在酶的影響[2]。
1.4 透皮貼劑的促滲技術(shù)
藥物需要透過(guò)皮膚的各層次，才能被吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)。但皮膚的屏障作用會(huì)影響藥物透過(guò)皮膚的量，限制大多數(shù)藥物的有效吸收。為了促進(jìn)貼劑中藥物的透皮吸收，目前主要采用物理促滲、化學(xué)促滲、生物促滲、藥劑學(xué)促滲以及促滲技術(shù)聯(lián)用等方式。①物理促滲技術(shù)是借助機(jī)械裝置產(chǎn)生的物理作用，減少藥物透過(guò)皮膚屏障的阻力或增大動(dòng)力，主要包括[22-25]：離子導(dǎo)入法、電致孔法、超聲波促滲法、微針裝置、熱致孔技術(shù)、光機(jī)械波法、磁場(chǎng)導(dǎo)入法、駐極體以及獨(dú)具中醫(yī)特色的罐療。張佳等[26]將中藥方制成膏劑，通過(guò)離子導(dǎo)入技術(shù)對(duì)腹腔鏡術(shù)后濕熱瘀結(jié)型盆腔炎性不孕患者進(jìn)行治療，結(jié)果表明，中藥離子導(dǎo)入技術(shù)可以縮短病程、提高妊娠率。隆豫[27]將小針刀結(jié)合正清風(fēng)痛寧注射液電致孔透皮給藥治療腰腿痛，隨訪16個(gè)月，觀察組臨床治療總有效率更高。在上市藥品里，通用醫(yī)藥公司開(kāi)發(fā)的Lectro貼片以及美國(guó)Alza公司開(kāi)發(fā)的E-TRANS貼片均采用離子導(dǎo)入法增加藥物的經(jīng)皮滲透率。此外，物理促滲劑，如海綿骨針及其溶液也可增加藥物及活性成分的經(jīng)皮吸收[28]。②化學(xué)促滲技術(shù)主要采用化學(xué)促滲劑影響皮膚角質(zhì)層的液化、破壞角質(zhì)層的脂質(zhì)雙分子層或增加流動(dòng)性，來(lái)增強(qiáng)皮膚滲透性。化學(xué)促滲劑可分為化學(xué)合成類(lèi)和天然類(lèi)[29]，化學(xué)合成類(lèi)[30]主要有：亞砜類(lèi)、氮酮類(lèi)、醇類(lèi)、萜（烯）類(lèi)、脂肪酸及其衍生物（酯、胺）、表面活性劑等，天然類(lèi)[31]主要有：揮發(fā)油類(lèi)、生物堿類(lèi)、蒽醌類(lèi)、皂苷類(lèi)等。現(xiàn)多同時(shí)使用2種以上的促滲劑，一方面可以減少促滲劑的用量，另一方面聯(lián)合使用可以產(chǎn)生更有效的透皮吸收。③生物促滲技術(shù)采用生物促滲劑增加藥物的經(jīng)皮吸收，其相對(duì)于化學(xué)促滲劑，生物相容性良好、毒性低，對(duì)藥物具有選擇性，能特異性地作用于角質(zhì)層的某一位點(diǎn)[32]。生物促滲劑有促滲肽、代謝調(diào)節(jié)劑、氨基酸衍生物和神經(jīng)酰胺及其類(lèi)似物。主要作用于毛囊、汗腺、角質(zhì)層和活性表皮[32]。Li等[33]用三維培養(yǎng)的人表皮進(jìn)行體外透皮滲透試驗(yàn)，表明胰蛋白酶可以通過(guò)細(xì)胞間途徑和毛囊途徑增加胰島素的經(jīng)皮滲透。鄭璐遙[34]設(shè)計(jì)合成了新型氨基酸酯類(lèi)離子液體，并通過(guò)ATR-FTIR和固體NMR實(shí)驗(yàn)證明了L-脯氨酸十二烷基酯鹽酸鹽和L-亮氨酸十二烷基酯鹽酸鹽這2種氨基酸脂類(lèi)離子液體能使角質(zhì)層脂的脂質(zhì)流化以及使角蛋白構(gòu)象發(fā)生改變。促滲肽，如八聚體肽能使環(huán)孢素A在角質(zhì)層和表皮中的滲透性提高5倍[35]。④藥劑學(xué)促滲技術(shù)利用微乳、環(huán)糊精和納米載體（脂質(zhì)體、醇質(zhì)體、傳質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒等）等載體的特殊藥劑學(xué)藥效結(jié)構(gòu)，在增加藥物溶解性的同時(shí)增加皮膚通透性[36]。李偉澤等[37]研究表明，黃藤素柔性納米脂質(zhì)體水凝膠貼劑的藥物累積透過(guò)量為普通貼劑的2.12倍，具有較高的藥物透皮吸收效率。Wang等[38]指出，采用羥丙基-β-環(huán)糊精包合的蛻皮甾酮的透皮生物利用度是游離體的1.92倍。此外，離子對(duì)的應(yīng)用也大大促進(jìn)了藥物的透皮吸收，Jiang等[39]以乙二胺（Ethylene Diamine Tetraacetic Acid，EDTA）作為反離子，制備了含有乙二胺-美洛昔康離子對(duì)的透皮貼劑，結(jié)果表明，該離子對(duì)的形成能促進(jìn)美洛昔康的皮膚滲透，增加藥物累積量。Liang等[40]通過(guò)觀察雙細(xì)胞素與不同反離子形成的離子對(duì)化合物的體外皮膚滲透性，發(fā)現(xiàn)雙細(xì)胞素離子對(duì)化合物的體外滲透通量會(huì)隨著二者相容性的增加而增加。
2、 透皮貼劑的特點(diǎn)
透皮給藥系統(tǒng)可以避免口服給藥可能發(fā)生的肝臟首過(guò)效應(yīng)和胃腸道滅活效應(yīng)，也避免了藥物經(jīng)肌肉注射造成的藥物峰值濃度過(guò)高的問(wèn)題。相較于口服給藥和注射給藥，透皮給藥能夠使藥物更穩(wěn)定地進(jìn)入血液，減少副作用。主要優(yōu)點(diǎn)：①有效藥物濃度恒定，經(jīng)透皮給藥的藥物可以從貼劑中穩(wěn)定恒速釋放，維持血藥濃度穩(wěn)定，使血藥濃度穩(wěn)定在有效治療濃度范圍內(nèi)，提高療效的同時(shí)降低毒副作用。②患者順應(yīng)性高，可以自主用藥，且對(duì)于吞咽不便的患者以及記憶力不好的老年患者，透皮給藥不需要頻繁給藥，延長(zhǎng)了給藥間隔。③安全性高，如果對(duì)藥物存在過(guò)敏反應(yīng)，可立即將貼劑去除，大大降低了口服制劑和注射制劑帶來(lái)的危險(xiǎn)性。
但目前透皮給藥也存在以下問(wèn)題：①由于皮膚的屏障作用和藥物的分子特性，僅有少數(shù)的藥物適合以透皮貼劑的形式進(jìn)行給藥。②儲(chǔ)庫(kù)型透皮貼劑存在內(nèi)部藥物滲漏到包裝外的風(fēng)險(xiǎn)，使用過(guò)程中若控制釋放速度的膜因故損壞，則會(huì)突然釋放大量藥物，引起嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。③由于達(dá)到最大血藥濃度需要一定的時(shí)間，透皮貼劑不適合用于需要快速起效的緊急情況。④透皮貼劑的黏附性可能會(huì)受環(huán)境因素或使用部位的影響（例如濕度、溫度、皮膚出油）。
3、 透皮貼劑的市場(chǎng)價(jià)值
透皮給藥系統(tǒng)是繼口服給藥和注射給藥之外的第三種給藥系統(tǒng)，具有治療效果好、可自主用藥等優(yōu)點(diǎn)。20世紀(jì)70年代，新型透皮給藥制劑率先在美國(guó)、日本等地發(fā)展起來(lái)。自1981年美國(guó)上市第一個(gè)透皮給藥劑型產(chǎn)品——東莨菪堿貼片以來(lái)，迄今國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)上共推出數(shù)十個(gè)品種和劑型規(guī)格的藥品。目前全球的TDDS市場(chǎng)規(guī)模約為60.64億美元，預(yù)計(jì)到2027年將超過(guò)80億美元。隨著市場(chǎng)銷(xiāo)售額越來(lái)越高，越來(lái)越多的大型藥企開(kāi)始研發(fā)新的透皮貼劑，大量的專(zhuān)利包括透皮貼劑的設(shè)計(jì)、透皮貼劑的生產(chǎn)工藝、相關(guān)設(shè)備的研發(fā)等被公布出來(lái)，同時(shí)透皮領(lǐng)域所需要的輔料和包材公司數(shù)目不斷增加，這些都反映出透皮給藥行業(yè)的發(fā)展非常迅速，且應(yīng)用前景較好。
4、 透皮貼劑的質(zhì)量控制要求
2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》（ChinaPharmacopeia 2020, ChP 2020）四部收載的0121貼劑檢測(cè)項(xiàng)目包括：含量均勻度、重量差異、黏附力、微生物限度、釋放度等[45]。由于透皮貼劑是較新的劑型，不同企業(yè)具有不同的處方工藝，其質(zhì)量控制方法差異較大，但通常都會(huì)對(duì)貼劑的性狀、鑒別和含量進(jìn)行規(guī)定，且會(huì)對(duì)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行重點(diǎn)研究，以下為總結(jié)的透皮貼劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
4.1 體外藥物釋放度
體外藥物釋放度是指活性藥物在體外規(guī)定條件下，從透皮貼劑中釋放的速度和程度。體外釋放試驗(yàn)（In Vitro Release Test，IVRT）通常用來(lái)評(píng)估透皮貼劑的藥物釋放度，是貼劑質(zhì)量研究及穩(wěn)定性考察中的重要指標(biāo)[46]，同時(shí)也反映了透皮貼劑制造工藝的穩(wěn)定性[47]。各國(guó)藥典收錄的透皮貼劑釋放度測(cè)定方法的種類(lèi)如表2所示[48-51]。ChP 2020收載了適用于透皮貼劑的釋放度測(cè)定法有：槳碟法、轉(zhuǎn)筒法，并作出了限度規(guī)定。美國(guó)藥典43-國(guó)家處方集38（United States Pharmacopeia 43-NationalFormulary 38, USP 43-NF 38）對(duì)不同透皮貼劑的藥物釋放度測(cè)定方法有不同的規(guī)定，尼古丁透皮貼劑有4種，可樂(lè)定透皮貼劑有3種，而羅替戈汀透皮貼劑僅1種[52]。歐洲藥典10（European Pharmacopoeia10, EP 10）以及2021年版英國(guó)藥典（BritishPharmacopeia 2021, BP 2021）收載的透皮貼劑采用“2.9.4”溶出度檢測(cè)法來(lái)檢測(cè)釋放度?！度毡舅幘址健肥蛰d的透皮貼劑的藥物釋放度則根據(jù)批準(zhǔn)時(shí)的方法進(jìn)行檢測(cè)[44]。
①槳碟法直接使用槳法的裝置，操作比較簡(jiǎn)單，但因碟片結(jié)構(gòu)存在差異，在測(cè)定面積較大的貼劑時(shí)會(huì)影響碟片上下方釋放介質(zhì)的混合，導(dǎo)致碟片上方的濃度相對(duì)較高；②往復(fù)支架法可以在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)自動(dòng)轉(zhuǎn)換到新的溶劑杯中，能集中測(cè)定所有樣品，節(jié)省時(shí)間，此外，測(cè)定時(shí)樣品能充分和釋放液接觸，能更科學(xué)地評(píng)價(jià)樣品的釋放特性；③轉(zhuǎn)筒法具有不同規(guī)格，可測(cè)定面積較大的貼劑，但操作較為復(fù)雜，且裝置的普及性不高；④池法可以克服因缺乏漏槽條件而導(dǎo)致的飽和或吸附作用的平衡，在同一次試驗(yàn)中能輕松地改變釋放介質(zhì)和/或流速[53-56]。
曲鑫[57]采用槳碟法檢測(cè)羅替戈汀經(jīng)皮吸收貼劑的體外釋放度，以此作為該貼劑質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)之一。熊玲等[53]分別采用槳碟法和轉(zhuǎn)筒法測(cè)定妥洛特羅透皮貼劑的體外釋放度，通過(guò)比較2種方法測(cè)得的釋放度，表明2種方法均可用于該透皮貼劑的釋放度測(cè)定。張梅等[58]則采用槳法和擴(kuò)散池法檢測(cè)丁螺環(huán)酮貼劑的體外釋放規(guī)律，結(jié)果表明，2種方法測(cè)得的釋放規(guī)律基本相同，釋藥模式符合Higuchi方程。此外，一級(jí)模型、零級(jí)模型、Peppas模型和Korsenmeyer模型等數(shù)學(xué)模型可以用于描述透皮貼劑的藥物釋放動(dòng)力學(xué)。將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)引入這些模型后，使用最符合數(shù)據(jù)的模型可確定動(dòng)力學(xué)藥物釋放機(jī)制。
4.2 皮膚滲透性
皮膚滲透性是指藥物從透皮貼劑中釋放后，由濃度差引起的通過(guò)皮膚各層次的能力。體外透皮試驗(yàn)（In Vitro Permeation Test，IVPT）是為了模擬藥物在生理?xiàng)l件下的透皮過(guò)程，解析藥物透皮的透過(guò)動(dòng)力學(xué)，獲得藥物透過(guò)的擴(kuò)散系數(shù)、透過(guò)系數(shù)、穩(wěn)態(tài)速度和時(shí)滯等參數(shù)[2]，用以部分地反映藥品質(zhì)量與臨床治療有效性之間的關(guān)聯(lián)?？紤]到倫理道德、個(gè)體差異、經(jīng)濟(jì)和安全等因素，一般多采用體外模型來(lái)進(jìn)行評(píng)估。目前常用的方法為Franz擴(kuò)散池法（Diffusion Cells），也可采用流通池法（FlowThrough Cell）或其他經(jīng)過(guò)方法學(xué)研究證明可行的體外透皮試驗(yàn)方法。①Franz擴(kuò)散池是一種靜態(tài)立式擴(kuò)散池，在接收室中的攪拌裝置能使藥物與接收介質(zhì)混合充分。整體裝置較流通池的裝置簡(jiǎn)單、便宜，操作也較簡(jiǎn)便[59]。②流通池為動(dòng)態(tài)擴(kuò)散池，裝置系統(tǒng)包含泵、供給室和接收室，其中，由泵來(lái)實(shí)現(xiàn)接收室內(nèi)介質(zhì)的持續(xù)流動(dòng)。流通池法能更好地模擬皮膚中的微循環(huán)、維持接收室的漏槽條件，相較于Franz擴(kuò)散池法，更適合用于溶解度低的物質(zhì)[59]。但流通池系統(tǒng)的出口管長(zhǎng)度會(huì)影響時(shí)滯，特別是在低流速的情況下。
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》指出應(yīng)對(duì)仿制品與參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，并提供體外釋放對(duì)比試驗(yàn)和體外透皮對(duì)比試驗(yàn)，以證明二者質(zhì)量的一致性。檀華進(jìn)等[60]通過(guò)考察自制貼劑與參比制劑的單位面積透皮累計(jì)滲透率與皮膚滯留量之比，評(píng)價(jià)仿制藥與參比制劑的經(jīng)皮一致性。此外，在制劑研究過(guò)程中，對(duì)比皮膚模型的體外滲透曲線是考察不同實(shí)驗(yàn)變量下，貼劑性能差異的一種重要手段。Ganti等[61]通過(guò)Franz擴(kuò)散池考察貼劑的體外滲透性，結(jié)合藥物負(fù)載量，篩選最優(yōu)的貼劑膠黏劑。Luo等[62]采用Valia-Chien擴(kuò)散池對(duì)蒼術(shù)油、廣藿香油及當(dāng)歸精油的促滲作用進(jìn)行了比較研究，發(fā)現(xiàn)蒼術(shù)油是黃芩苷的有效透皮促進(jìn)劑。
體外滲透實(shí)驗(yàn)采用的皮膚通常為人體皮膚、動(dòng)物皮膚或人工膜。人體皮膚由于法規(guī)和倫理方面的影響，使用受限；人工膜則難以反映皮膚的滲透性，因此目前國(guó)內(nèi)多使用動(dòng)物皮膚。豬的皮膚組成和結(jié)構(gòu)、皮膚血管分布、皮膚滲透性及體內(nèi)代謝與人體相似[63]。Sato等[64]表明，相對(duì)于無(wú)毛小鼠、無(wú)毛大鼠、幾內(nèi)亞豬和狗，家豬的皮膚滲透性與人的皮膚表現(xiàn)出較好的一致性，其原因可歸因于二者具有相似的表面脂質(zhì)、屏障厚度和形態(tài)學(xué)特征。此外，陳亞楠等[54]采用大鼠的全皮進(jìn)行體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與人體體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出良好的相關(guān)性，表明該貼劑的鼠皮體外滲透試驗(yàn)結(jié)果能在某種程度上反映其在人體的吸收情況。
4.3 黏附力
黏附力反映了透皮貼劑與皮膚黏附的牢固程度。藥物釋放的程度及速度與貼劑和皮膚接觸的面積、緊密程度和持續(xù)時(shí)間是直接相關(guān)的，越來(lái)越多的業(yè)內(nèi)人士認(rèn)識(shí)到，黏附力也是直接影響透皮貼劑的安全性和有效性的一項(xiàng)重要的質(zhì)控指標(biāo)[65]。ChP 2020四部中收載了黏附力測(cè)定法，分別為：初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度及黏著力[45]。初黏力是指貼劑黏性表面與皮膚在輕微壓力接觸時(shí)對(duì)皮膚的黏附力；持黏力可反映貼劑的膏體抵抗持久性外力所引起變形或斷裂的能力；剝離強(qiáng)度表示貼劑的膏體與皮膚的剝離抵抗力；黏著力表示貼劑的黏性表面與皮膚附著后對(duì)皮膚產(chǎn)生的黏附力。①初黏力的檢測(cè)方法主要為滾球法和探針?lè)?，滾球法又可分為滾球平面停止法和滾球斜面停止法，通過(guò)將適宜的鋼球分別滾置于傾斜板或平面板上的貼劑黏性面，根據(jù)能粘住的最大球號(hào)鋼球，評(píng)價(jià)初黏力的大小。探針?lè)ㄊ且砸欢ǖ膶?shí)驗(yàn)條件，用探針輕觸貼劑的黏性面，使用傳感器定量測(cè)量其分離時(shí)所需要的力。②持黏力在測(cè)量時(shí)將貼劑黏性面粘貼于試驗(yàn)板表面，垂直放置，并沿貼劑的長(zhǎng)度方向施加拉力。測(cè)量持黏力的方法可分為靜態(tài)法和動(dòng)態(tài)法，靜態(tài)法是測(cè)定在固定拉力下將貼劑拉離所需的時(shí)間或固定時(shí)間內(nèi)貼劑的位移量；動(dòng)態(tài)法是測(cè)定將貼劑拉離的拉力。③剝離強(qiáng)度在測(cè)定時(shí)將貼劑的背襯面粘于金屬板上，揭去防粘層，覆上聚酯薄膜后，再以一定的角度（180°、90°兩種）剝離，由自動(dòng)記錄儀繪岀剝離曲線。④黏著力在測(cè)定時(shí)將貼劑黏附面朝上置于上樣模塊上，將兩邊的蓋襯分別撕開(kāi)少許，再用壓條分別壓住，除去蓋襯后放置在夾具底板上，將壓板水平壓下使貼劑黏性面均勻繃緊，最后選擇合適的測(cè)定模式進(jìn)行測(cè)定。
ChP2020四部附錄中《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》表示，貼劑的穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目應(yīng)包含黏附力[45]。美國(guó)藥典將剝離黏附力實(shí)驗(yàn)收載在貼劑專(zhuān)項(xiàng)的檢測(cè)項(xiàng)目中。第17版《日本藥局方》（Japanese Pharmacopoeia 17，JP 17）在貼劑黏附性的評(píng)價(jià)中增加了黏附力測(cè)試。歐洲藥品管理局在《透皮貼劑質(zhì)量指南》中要求企業(yè)應(yīng)提供產(chǎn)品的黏附力、剝離力、內(nèi)聚力等檢測(cè)項(xiàng)目的數(shù)據(jù)[66]。此外，陳龍明等[67]通過(guò)黏附力4個(gè)指標(biāo)測(cè)定方法考察了處方中不同型號(hào)聚丙烯酸酯壓敏膠及不同藥物對(duì)貼劑黏性的影響，并與使用感受相對(duì)應(yīng)，為今后貼劑處方的設(shè)計(jì)和壓敏膠的選擇提供參考。張宇佳等[68]通過(guò)初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度等對(duì)交聯(lián)型伐地那非水凝膠透皮貼劑的質(zhì)量特性進(jìn)行評(píng)價(jià)。劉曉昱[69]則分別取5個(gè)不同批次的白芷香豆素透皮貼劑，以內(nèi)聚力、初黏力、黏合力作為檢測(cè)指標(biāo)，考察制劑的穩(wěn)定性。侯雪梅[70]用流變學(xué)參數(shù)表征凝膠貼膏劑的黏附力，表示δω=0.1 rad/s值與初黏力成正相關(guān)；1／（G'ω=100／G'ω=0.1）值與剝離強(qiáng)度呈正相關(guān)；1／Jc值與內(nèi)聚力呈正相關(guān)。
4.4 冷流
冷流（Cold Flow）是指壓敏膠基質(zhì)在背襯層邊緣或防粘層縫隙產(chǎn)生蠕變或滲出的現(xiàn)象。壓敏膠自身內(nèi)聚力不足或加入藥物和其他添加劑導(dǎo)致的內(nèi)聚力減弱都會(huì)使壓敏膠發(fā)生冷流，表現(xiàn)為在長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程中壓敏膠溢出貼劑的切割邊緣，或在給藥過(guò)程中貼劑發(fā)生褶皺、位移，或移除貼劑后給藥部位留下壓敏膠殘留（黑圈現(xiàn)象）[71-72]。冷流可能改變載藥基質(zhì)與皮膚之間的接觸面積，影響貼劑的治療效果，還可能導(dǎo)致膠粘劑分散型貼劑粘附在包裝袋內(nèi)部，難以移除和應(yīng)用，甚至降低可用劑量[72-75]。儲(chǔ)存（25 ℃）和臨床使用（32 ℃）條件下的過(guò)量冷流可能會(huì)對(duì)透皮貼劑的產(chǎn)品性能和安全性產(chǎn)生影響[76]。因此，冷流被認(rèn)為是透皮貼劑產(chǎn)品質(zhì)量、功效和安全性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一。
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心在《化學(xué)仿制藥透皮貼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中提出了對(duì)貼劑的冷流情況進(jìn)行考察[77]，并指出在仿制藥的開(kāi)發(fā)過(guò)程中應(yīng)重視處方的流變學(xué)研究。歐洲藥品管理局在《透皮貼劑質(zhì)量指南》中要求企業(yè)應(yīng)提供產(chǎn)品的冷流檢測(cè)項(xiàng)目的數(shù)據(jù)[66]。美國(guó)藥典通則表明冷流應(yīng)通過(guò)合適的方法進(jìn)行定性和定量測(cè)量[78]，對(duì)于上市的透皮貼劑，檢測(cè)冷流的方式包括用于計(jì)算冷流量的擦拭法、宏觀評(píng)級(jí)法、顯微鏡評(píng)價(jià)法和持黏力測(cè)定法[79]。①擦拭法可用于定量測(cè)定冷流量，能通過(guò)計(jì)算估計(jì)貼劑中藥物的損失量，但測(cè)得的冷流量取決于計(jì)算方法，且無(wú)法評(píng)價(jià)使用過(guò)程帶來(lái)的困難性；②宏觀評(píng)級(jí)法將透皮貼劑與包裝袋、防黏層之間的黏附性分為4個(gè)等級(jí)，同時(shí)把冷流是否可見(jiàn)于透皮貼劑的角或邊的程度也分為4個(gè)等級(jí)，最后將3個(gè)方面得到的等級(jí)取平均值進(jìn)行最終判定，該種評(píng)價(jià)方法能反映使用過(guò)程中的難易程度，但其產(chǎn)生的黏性不取決于冷流量；③顯微鏡評(píng)價(jià)法借助于放大技術(shù)測(cè)量透皮貼劑邊緣以外的冷流距離，該方法能準(zhǔn)確觀察到冷流分布的范圍，但也可能會(huì)因?yàn)槔淞鞑糠值男螤疃o出不準(zhǔn)確的評(píng)分（如0.31 mm長(zhǎng)的柱狀冷流與0.30 mm直徑的環(huán)狀冷流），且未包含到殘留在袋子或防黏層上的冷流；④持黏力測(cè)定法能反應(yīng)貼劑的內(nèi)聚力，但該方法不是預(yù)測(cè)冷流的合適指標(biāo)，且需要持續(xù)24小時(shí)，較耗時(shí)。目前國(guó)內(nèi)外藥典均尚無(wú)檢測(cè)貼劑冷流現(xiàn)象的技術(shù)手段及評(píng)價(jià)指標(biāo)，但已有相應(yīng)研究進(jìn)行，如Umberto等[80]通過(guò)肉眼觀察透皮貼劑的背襯層邊緣是否有壓敏膠的出現(xiàn)來(lái)判斷基質(zhì)的冷流現(xiàn)象。Miyazaki等[81]通過(guò)測(cè)量滲出粘合劑的寬度來(lái)評(píng)估透皮給藥系統(tǒng)中的冷流。Zhao等[82]用剪切黏附（或蠕變?nèi)崃浚⒔t外光譜技術(shù)建立模型來(lái)評(píng)價(jià)貼劑的冷流現(xiàn)象。
4.5 藥物殘留
透皮貼劑中藥物的含量通常高于使用過(guò)程中的遞送劑量，以達(dá)到臨床有效給藥率。藥物殘留是指透皮貼劑在使用結(jié)束后，貼劑中仍含有的藥物量。殘留的藥物對(duì)患者、他人和環(huán)境都存在風(fēng)險(xiǎn)[77]。目前市場(chǎng)上銷(xiāo)售的透皮貼劑在預(yù)期使用期后可能殘留初始藥物總量的10%~95%[83]，使用后殘留的藥物會(huì)帶來(lái)一定的安全隱患，特別是芬太尼等具有一定成癮性的藥物，貼劑產(chǎn)品中的過(guò)量殘留藥物增加了藥物濫用的可能性，因此有必要對(duì)使用后貼片上的殘留藥物量進(jìn)行分析[84]?！痘瘜W(xué)仿制藥透皮貼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中指出，應(yīng)對(duì)透皮貼劑的藥物殘留特性進(jìn)行研究，并在臨床階段對(duì)殘留量進(jìn)行實(shí)際研究，而不應(yīng)僅根據(jù)理論計(jì)算或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)評(píng)估。仿制藥的藥物殘留量不應(yīng)超過(guò)參比制劑，否則應(yīng)對(duì)其合理性進(jìn)行說(shuō)明[77]。武新安等[85]用乙腈對(duì)使用了3天的芬太尼透皮貼劑殘貼中的芬太尼進(jìn)行提取，通過(guò)高效液相色譜法測(cè)得廢貼平均殘留量為35.56%。
5、 小結(jié)與展望
透皮貼劑以其給藥途徑簡(jiǎn)單，持久、恒定和可控的血藥濃度，患者依從性高等特點(diǎn)受到市場(chǎng)關(guān)注。在開(kāi)展貼劑質(zhì)量控制研究時(shí)，除性狀、鑒別和含量等一般質(zhì)量檢測(cè)項(xiàng)外，還應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注透皮貼劑的體外藥物釋放度、皮膚滲透性、黏附力、冷流和藥物殘留這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性。但目前我國(guó)透皮貼劑質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)還沒(méi)有形成系統(tǒng)化、統(tǒng)一化的研究和標(biāo)準(zhǔn)，這也制約了國(guó)內(nèi)貼劑產(chǎn)品的研發(fā)。因此，需將新技術(shù)、新理念、新方法引入透皮貼劑質(zhì)量控制評(píng)價(jià)體系中，深入開(kāi)展基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步制定科學(xué)完善的透皮貼劑相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。
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