隨著過(guò)氧化氫滅菌技術(shù)在生物制藥廠房等高潔凈場(chǎng)所的應(yīng)用，使用過(guò)氧化氫進(jìn)行隔離器和潔凈空間進(jìn)行滅菌的過(guò)程、驗(yàn)證方法及關(guān)鍵控制點(diǎn)非常重要。因此，過(guò)氧化氫蒸汽滅菌技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)成為生物制藥廠房潔凈區(qū)滅菌方式的選擇必須思考的關(guān)鍵要素。
生物制藥對(duì)潔凈區(qū)的空間滅菌效力要求很高，至少需具備以下5點(diǎn)要求：
(1)使用及操作簡(jiǎn)單方便，不會(huì)對(duì)人員和環(huán)境造成危害；
(2)殺菌效力需達(dá)到2020年版《藥典》規(guī)定的滅菌標(biāo)準(zhǔn)，即能夠?qū)莶菅挎邨U菌和嗜熱芽孢桿菌達(dá)到104～106的致死率；
(3)材料兼容性好，不會(huì)對(duì)潔凈區(qū)內(nèi)的設(shè)備、彩鋼板、環(huán)氧樹脂地面、高效送風(fēng)口、回風(fēng)口、玻璃等造成破壞；
(4)無(wú)殘留，即滅菌后的消毒滅菌劑殘留不會(huì)對(duì)藥品構(gòu)成任何形式的污染；
(5)擴(kuò)散性好，能夠擴(kuò)散至被滅菌環(huán)境內(nèi)的各個(gè)方位，不會(huì)留有死角〔1，2〕。
制藥廠房傳統(tǒng)的滅菌方法主要包括消毒液擦拭法、紫外燈照射法、甲醛熏蒸滅菌技術(shù)、臭氧滅菌〔3－5〕等，這些方法存在可重復(fù)性差、難于驗(yàn)證、破壞性大、需消耗大量的人力，以及會(huì)危害作業(yè)人員的身體健康等缺點(diǎn)〔6－8〕。為解決上述問題，近年來(lái)引入了汽化過(guò)氧化氫蒸汽滅菌技術(shù)，依據(jù)相關(guān)法規(guī)要求，均需要對(duì)使用過(guò)氧化氫滅菌技術(shù)進(jìn)行滅菌效果的驗(yàn)證，為生物制藥潔凈區(qū)流程化、標(biāo)準(zhǔn)化的滅菌方法提供指導(dǎo)和幫助。
1.1技術(shù)背景
在當(dāng)今制藥工業(yè)中，過(guò)氧化氫已逐漸取代傳統(tǒng)的滅菌方式，成為表面或空間消毒及滅菌的常用方法，過(guò)氧化氫由水和氧氣組成，兩者均很安全，由于氫鍵作用產(chǎn)生“黏滯分子”，導(dǎo)致過(guò)氧化氫蒸汽不易擴(kuò)散，這對(duì)滅菌過(guò)程中的汽體分布可能會(huì)產(chǎn)生一定的挑戰(zhàn)〔9〕。滅菌過(guò)程中過(guò)氧化氫汽體的較差擴(kuò)散性可能會(huì)對(duì)使用的安全性造成一定的影響，因?yàn)樾孤┑钠w更傾向于“懸停”在泄漏地點(diǎn)，若無(wú)外力作用不易擴(kuò)散〔10〕。因此需要提供額外的動(dòng)能促進(jìn)汽體擴(kuò)散，常見的做法是采用噴射嘴等。
1.2技術(shù)特點(diǎn)〔11〕
1．2．1安全
使用蒸汽滅菌，在整個(gè)滅菌過(guò)程中限制人員進(jìn)入，若滅菌失敗可安全復(fù)原。
1．2．2可靠
通過(guò)汽化過(guò)氧化氫滅菌處理，可以使得密封屏障內(nèi)空氣與表面殺菌對(duì)數(shù)值達(dá)到4～6，整個(gè)滅菌過(guò)程簡(jiǎn)單可靠〔12〕。
1．2．3智能化
能夠?qū)崿F(xiàn)與建筑設(shè)施一體化，與BMS實(shí)現(xiàn)控制一體化，整個(gè)消毒過(guò)程可更換操作人員，降低對(duì)操作人員依賴性。
1．2．4標(biāo)準(zhǔn)化
將過(guò)氧化氫滅菌技術(shù)與空調(diào)系統(tǒng)結(jié)合，能夠有效避免傳統(tǒng)滅菌方式難以標(biāo)準(zhǔn)化、驗(yàn)證困難等問題〔13〕。目前，制藥廠房中常見的過(guò)氧化氫消毒方式主要包括汽化過(guò)氧化氫、氣源式霧化過(guò)氧化氫和電源式霧化過(guò)氧化氫滅菌(表1)。
表1 3種過(guò)氧化氫消毒方式比較
1.3技術(shù)方式
通過(guò)高溫閃蒸將過(guò)氧化氫液體汽化成過(guò)氧化氫氣體，經(jīng)高速氣流噴射到滅菌空間中，當(dāng)高溫飽和過(guò)氧化氫蒸汽接觸到較冷的被消毒物品表面時(shí)，會(huì)形成不可見的微冷凝，通過(guò)釋放的強(qiáng)氧化自由基(羥基)來(lái)攻擊病原微生物(破壞細(xì)胞膜、脂類、蛋白質(zhì)和DNA)，自由基可對(duì)微生物達(dá)到log 6的快速殺滅效果〔14〕。滅菌完成后，汽化過(guò)氧化氫滅菌設(shè)備會(huì)自動(dòng)將環(huán)境中的過(guò)氧化氫分子分解為水蒸氣和氧氣，當(dāng)空間內(nèi)過(guò)氧化氫濃度降至1 ppm以下時(shí)，人員方可重新進(jìn)入潔凈區(qū)。
汽化過(guò)氧化氫滅菌方式包括“干法滅菌”和“濕法滅菌”，兩者均可對(duì)微生物的殺滅率達(dá)到log 6，主要的區(qū)別為干燥劑的使用和對(duì)濕度的依賴性不同，“濕法滅菌”主要目的是將氣體達(dá)到微冷凝狀態(tài)，D值一般為1．08min，在整個(gè)滅菌過(guò)程無(wú)須對(duì)滅菌的空間進(jìn)行除濕，對(duì)空間的溫濕度要求也不是很高; 而“干法滅菌”則需要通過(guò)降低空間的濕度，增加過(guò)氧化氫的濃度來(lái)殺滅細(xì)菌，整個(gè)運(yùn)行過(guò)程需要對(duì)滅菌空間進(jìn)行除濕，濕度一般要求控制在30% 以下〔15，16〕。隨著新版GMP的實(shí)施和推廣，我國(guó)對(duì)無(wú)菌藥品的生產(chǎn)提出了更高的要求，尤其是隨著生物制劑的快速發(fā)展，一次性使用系統(tǒng)技術(shù)越來(lái)越得到廣泛應(yīng)用，廠房布局也越來(lái)越靈活，空間滅菌一直是生物制藥生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為提高產(chǎn)品質(zhì)量，選擇合適的滅菌方式就顯得非常重要。在多種滅菌方式中，大多數(shù)公司都會(huì)選擇“干法過(guò)氧化氫滅菌”，其對(duì)生物指示劑——嗜熱脂肪芽孢桿菌的殺滅率能夠達(dá)到log 6，成為抗體、CAＲ-T、干細(xì)胞等生物領(lǐng)域凈化的新選擇。
1.4注意事項(xiàng)
在使用過(guò)氧化氫滅菌技術(shù)對(duì)廠房進(jìn)行滅菌的過(guò)程中，需要注意的問題有5點(diǎn)：
(1)工作暴露濃度為1 ppm，不可超過(guò)8 h。
(2) 短期暴露濃度為2 ppm，不可超過(guò)15 h。
(3) 危險(xiǎn)濃度為75 ppm。
(4) 過(guò)氧化氫有親水性，接觸到眼睛或喉嚨時(shí)可能會(huì)造成呼吸困難甚至導(dǎo)致休克; 接觸到皮膚會(huì)氧化皮膚產(chǎn)生白斑，但用水清洗，一段時(shí)間后，皮膚會(huì)自然恢復(fù)。目前尚無(wú)報(bào)道顯示嚴(yán)重事故，出現(xiàn)事故的原因大多是由于操作人員缺乏了解造成的。
(5) 防漏是過(guò)氧化氫凈化和環(huán)境控制的重要要求，過(guò)氧化氫的低擴(kuò)散性可降低人員暴露其下的危險(xiǎn)。高擴(kuò)散性氣體(如甲醛和二氧化碳) 會(huì)增加操作人員暴露其下的危險(xiǎn)；防止蒸汽冷凝，此控制點(diǎn)與氣體擴(kuò)散性同樣重要，可減少過(guò)氧化氫在到達(dá)目標(biāo)區(qū)域(空間表面)時(shí)管路內(nèi)的損失，在此過(guò)程中溫度是非常重要的因素。
2、消毒設(shè)備需要考慮的要素
2.1消毒效果的衡量評(píng)估
對(duì)于制藥企業(yè)而言，潔凈區(qū)的級(jí)別不同，消毒要求則不同。若為B級(jí)區(qū)，則必須采用106的嗜熱脂肪桿菌芽孢作為生物挑戰(zhàn)菌來(lái)評(píng)定消毒效果〔17〕。
2.2腐蝕性的評(píng)估
主要是針對(duì)彩鋼板、鍍鋅板易于氧化材料的腐蝕性評(píng)價(jià)。
2.3消毒過(guò)程衡量和評(píng)估
使用過(guò)氧化氫蒸汽進(jìn)行消毒滅菌有一些值得關(guān)注的缺陷存在，一款合適的過(guò)氧化氫消毒設(shè)備，必需兼顧消毒效果和腐蝕性。
2．3．1處理過(guò)程及時(shí)間
整個(gè)滅菌過(guò)程需要的時(shí)間，包括通風(fēng)排殘時(shí)間在內(nèi)，即需要多久的時(shí)間才能達(dá)到符合驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)的1 ppm以下過(guò)氧化氫含量標(biāo)準(zhǔn)，而不是簡(jiǎn)單的關(guān)注消毒滅菌時(shí)間。
2．3．2準(zhǔn)備時(shí)間
應(yīng)考慮是否需要對(duì)環(huán)境區(qū)域進(jìn)行降溫，部分企業(yè)及設(shè)備對(duì)溫度有所要求，需降低到20℃以內(nèi); 是否需要降低濕度，最低的工作濕度要求是多少，這些都將是企業(yè)的隱形成本考慮，并且最終會(huì)直接歸屬于停產(chǎn)時(shí)間。
2．3．3過(guò)氧化氫凝聚與擴(kuò)散
汽化過(guò)氧化氫產(chǎn)生凝聚，凝聚液是造成腐蝕性的決定因素，此因素會(huì)直接決定腐蝕性的嚴(yán)重程度。能直接觀察到過(guò)氧化氫汽霧，這是能直接可見的擴(kuò)散狀況。
2．3．4起泡現(xiàn)象
金屬表面薄油漆涂層在修復(fù)/噴涂的表面，由于表面多孔滲水導(dǎo)致過(guò)氧化物的吸附，基底物反應(yīng)后產(chǎn)生的氧氣無(wú)法以足夠的速度擴(kuò)散出去，若涂層表面黏結(jié)不緊密，則可能會(huì)產(chǎn)生“氧氣泡”。如生物制藥廠房在使用過(guò)氧化氫滅菌設(shè)備對(duì)灌裝軋蓋間進(jìn)行滅菌效果的驗(yàn)證時(shí)，因使用不同濃度的過(guò)氧化氫對(duì)潔凈空間滅菌效果進(jìn)行驗(yàn)證，連續(xù)多次對(duì)該區(qū)域進(jìn)行滅菌，導(dǎo)致補(bǔ)修后的彩鋼板涂層表面出現(xiàn)“氧氣泡”，受到腐蝕。因此，在選擇使用過(guò)氧化氫滅菌設(shè)備時(shí)在數(shù)個(gè)月內(nèi)運(yùn)行幾百次循環(huán)后，需關(guān)注是否會(huì)對(duì)空間區(qū)域內(nèi)的電子設(shè)備造成損害，電線有無(wú)損害，不銹鋼是否受影響，有涂層的低碳鋼有無(wú)變化，以及暴露的印刷電路板有無(wú)損壞等。
2.4過(guò)氧化氫蒸汽滅菌實(shí)例介紹及驗(yàn)證
現(xiàn)以某企業(yè)廠房潔凈區(qū)汽化過(guò)氧化氫滅菌系統(tǒng)及隔離器灌裝線為例，簡(jiǎn)單介紹滅菌過(guò)程、關(guān)鍵控制點(diǎn)、驗(yàn)證注意事項(xiàng)及最終驗(yàn)證結(jié)果。
2．4．1潔凈空間滅菌系統(tǒng)的驗(yàn)證
(1)驗(yàn)證前期準(zhǔn)備工作: 當(dāng)驗(yàn)證方案確認(rèn)完畢后，需按照既定的配方和劑量配制消毒液，過(guò)氧化氫溶液使用量需根據(jù)房間大小計(jì)算。在滅菌前，應(yīng)當(dāng)確保被滅菌空間表面無(wú)明顯污物，且表面干燥，應(yīng)避免房間內(nèi)高溫，同時(shí)對(duì)指示劑進(jìn)行編號(hào)和布局，在測(cè)試開始之前將所有指示劑布置到其對(duì)應(yīng)的位置。當(dāng)設(shè)備和指示劑布置到位后，需用膠帶密封門縫等可能的泄漏點(diǎn)。
(2)生物和化學(xué)指示劑測(cè)試：需進(jìn)行滅菌效果測(cè)試，即生物指示劑測(cè)試(BI測(cè)試)和滅菌均勻性測(cè)試，即化學(xué)指示劑測(cè)試(CI測(cè)試)，生物指示劑一般選擇最耐受過(guò)氧化氫的嗜熱芽孢脂肪桿菌(106)作為挑戰(zhàn)菌種進(jìn)行驗(yàn)證，滅菌結(jié)束后在超凈臺(tái)或生物安全柜內(nèi)將生物指示劑放入胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基中，培養(yǎng)結(jié)束后觀察結(jié)果，陽(yáng)性對(duì)照組應(yīng)呈黃色，陰性對(duì)照組應(yīng)呈紫色，試驗(yàn)組也呈紫色時(shí)，則說(shuō)明實(shí)現(xiàn)了對(duì)潔凈空間log 6的滅菌效果〔18－20〕。完成測(cè)試后，將所有指示劑收齊并拍照存檔，通過(guò)分析化學(xué)指示劑，判斷滅菌過(guò)程的均勻性結(jié)果；將生物指示劑進(jìn)行7×24 h的培養(yǎng)，通過(guò)生物指示劑的培養(yǎng)結(jié)果確定滅菌的結(jié)果。譬如，確定好過(guò)氧化氫蒸汽滅菌設(shè)備位置后，用膠帶將房間門縫和軋蓋出料段處門縫封好，保持房間密封性，將溫度控制在10～40℃，濕度控制在15%～80%，將空調(diào)關(guān)閉后開始驗(yàn)證過(guò)程，最終發(fā)現(xiàn)所有監(jiān)測(cè)點(diǎn)的化學(xué)指示膠帶上所印刷的字母均在接觸過(guò)氧化氫氣體后變色；試驗(yàn)組中接種生物指示劑的TSB 培養(yǎng)基均未長(zhǎng)菌(未出現(xiàn)渾濁)，陽(yáng)性對(duì)照管有菌生長(zhǎng)(出現(xiàn)渾濁)，陰性對(duì)照管無(wú)菌生長(zhǎng)，判定消毒合格。當(dāng)某房間內(nèi)體積為190 m3，最終得到的滅菌條件為過(guò)氧化氫用量1140 mL(折合6000mg/m3)，氣體注入速率為8000 mg/min，過(guò)氧化氫汽體注入速率為4000 mg/min。
2．4．2隔離器汽化過(guò)氧化氫系統(tǒng)滅菌效果驗(yàn)證
利用汽化過(guò)氧化氫在生產(chǎn)前對(duì)隔離器灌裝線進(jìn)行滅菌是目前生物制藥行業(yè)中常見的一種滅菌方式。此部分以某公司的西林瓶灌裝線隔離器集成汽化過(guò)氧化氫滅菌系統(tǒng)為例簡(jiǎn)單闡述滅菌過(guò)程，分為四個(gè)階段：
(1)預(yù)處理階段。在此階段內(nèi)，需對(duì)待滅菌的隔離系統(tǒng)的內(nèi)部空間進(jìn)行除濕操作，隔離器系統(tǒng)配有空氣處理系統(tǒng)，通過(guò)空氣處理系統(tǒng)的冷卻及加熱單元對(duì)隔離器內(nèi)部進(jìn)行除濕操作；同時(shí)，加熱單元會(huì)開啟加熱操作，當(dāng)溫度和濕度達(dá)到設(shè)定目標(biāo)值后，系統(tǒng)自動(dòng)停止此階段。在此過(guò)程中，過(guò)氧化氫溶液進(jìn)液操作尚未進(jìn)行。此階段的關(guān)鍵參數(shù)是空氣溫度和濕度，這兩個(gè)參數(shù)將會(huì)直接影響滅菌循環(huán)的可重復(fù)性。腔體內(nèi)部的相對(duì)濕度應(yīng)低于設(shè)定值，便于腔體內(nèi)部空氣對(duì)過(guò)氧化氫汽體的吸收；腔體內(nèi)部的過(guò)氧化氫汽體會(huì)實(shí)時(shí)分解，溫度越高，實(shí)時(shí)分解的速率越快。表面溫度過(guò)高，可能會(huì)干擾點(diǎn)位的微冷凝效果。
(2)充氣階段。在此階段中，過(guò)氧化氫溶液將會(huì)持續(xù)注入并連續(xù)運(yùn)行，通過(guò)加熱汽化單元產(chǎn)生過(guò)氧化氫汽體，之后在循環(huán)風(fēng)機(jī)的作用下通過(guò)高效過(guò)濾器持續(xù)注入至艙體內(nèi)部空間，此時(shí)艙體內(nèi)部的溫度會(huì)略有上升，相對(duì)濕度也會(huì)穩(wěn)定快速上升。張少梅等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，汽化過(guò)氧化氫對(duì)高效過(guò)濾器是兼容的，可以選用鋁制框架、玻璃纖維介質(zhì)的高效過(guò)濾器，同時(shí)需確保高效過(guò)濾器所使用的密封膠為硅膠〔21，22〕。當(dāng)達(dá)到設(shè)定充氣時(shí)間后，充氣階段結(jié)束。此階段的關(guān)鍵工藝參數(shù)是初始過(guò)氧化氫的重量，此參數(shù)將會(huì)影響系統(tǒng)是否能夠達(dá)到所需的微生物殺滅速率。
(3)滅菌階段。在此階段，過(guò)氧化氫將會(huì)繼續(xù)蒸發(fā)，并且維持在設(shè)定的濃度，當(dāng)達(dá)到滅菌時(shí)間后，此階段結(jié)束。滅菌階段的關(guān)鍵參數(shù)有兩個(gè)，包括過(guò)氧化氫注入速率和滅菌時(shí)間，過(guò)氧化氫注入速率將會(huì)影響系統(tǒng)是否能夠維持在充氣階段已達(dá)到的微生物殺滅速率，滅菌時(shí)間將會(huì)影響系統(tǒng)是否能夠達(dá)到所要求的總的目標(biāo)微生物殺滅效力。
(4)通風(fēng)排殘階段。在此階段，隔離器腔體內(nèi)部高濃度的過(guò)氧化氫通過(guò)高通量的新風(fēng)置換及集成的催化分解單元消除。當(dāng)過(guò)氧化氫濃度達(dá)到預(yù)設(shè)值后停止，一般設(shè)定的目標(biāo)濃度為1 ppm。此階段的關(guān)鍵參數(shù)是通風(fēng)排殘時(shí)間，使腔體內(nèi)殘留的過(guò)氧化氫符合可接受標(biāo)準(zhǔn)(即過(guò)氧化氫濃度＜1 ppm)。某企業(yè)對(duì)隔離器過(guò)氧化氫滅菌開發(fā)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，選出艙體內(nèi)部的最難點(diǎn)進(jìn)行生物指示劑和化學(xué)指示劑測(cè)試后，得到最優(yōu)條件，詳見表2。
表2 某企業(yè)隔離器過(guò)氧化氫滅菌工藝驗(yàn)證條件
3、小結(jié)
目前，過(guò)氧化氫滅菌技術(shù)在生物制藥廠房中的應(yīng)用已相對(duì)成熟，具有很好的可重復(fù)性，易于驗(yàn)證，并且不會(huì)對(duì)潔凈區(qū)內(nèi)的設(shè)備造成損壞，出于成本的考量，過(guò)氧化氫干法和濕法滅菌應(yīng)用較為廣泛。若選擇“過(guò)氧化氫濕法滅菌技術(shù)”，需考慮如何與空調(diào)系統(tǒng)相結(jié)合，一般用于較小的空間或隔離器內(nèi)，采用集成式滅菌系統(tǒng)；而使用“過(guò)氧化氫干法滅菌技術(shù)”一般用于空間較大的潔凈區(qū)，需考慮對(duì)溫濕度的控制，同時(shí)在廠房建設(shè)前期需注意彩鋼板的材質(zhì)選擇。移動(dòng)式過(guò)氧化氫滅菌系統(tǒng)的應(yīng)用較為廣泛，因其具有靈便性，可滿足緊急滅菌需求，且其可靈活地應(yīng)對(duì)滅菌區(qū)域的布局及功能性房間的變動(dòng)和改造。展望前景，過(guò)氧化氫消毒滅菌方式定會(huì)更加普及應(yīng)用，幫助制藥廠房更安全高效地生產(chǎn)出合格的藥品。
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本文作者陳蘇婉，聯(lián)亞藥(揚(yáng)州) 生物醫(yī)藥有限公司，來(lái)源于中國(guó)消毒學(xué)雜志，僅供交流學(xué)習(xí)。
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