藥學(xué)（Chemistry, Manufacturing and Controls，化學(xué)、生產(chǎn)和控制，簡稱CMC）研究，包括藥物生產(chǎn)工藝研究、雜質(zhì)研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究、工藝驗證等方面內(nèi)容，對非臨床和臨床研究試驗提供技術(shù)和物質(zhì)支持，貫穿于藥物研發(fā)及生產(chǎn)的全生命周期,是藥品申報資料中非常重要的部分。例如在進入臨床研究前，化學(xué)部門主要研究化合物的理化性質(zhì)、合成路線選擇、起始原料確定，工藝優(yōu)化、雜質(zhì)鑒定和控制策略等，同時要考慮到未來的生產(chǎn)，是否能放大生產(chǎn)？是否能工業(yè)化生產(chǎn)？將來生產(chǎn)成本是否有可能降低？這是化學(xué)與生產(chǎn)的聯(lián)系。而化學(xué)與控制的聯(lián)系源于2004年FDA最早提出QbD（質(zhì)量源于設(shè)計）概念，并被納入ICH質(zhì)量體系成為指導(dǎo)原則和指南。
有數(shù)據(jù)表明，50%新分子實體第一次向FDA提交NDA申請遭到拒絕，這當(dāng)中有11.3%的原因與CMC相關(guān)；CMC研發(fā)平均約占生物制藥公司約50%的非臨床預(yù)算，由此可見CMC策略的重要性。
CMC的終極目標(biāo)是完成申報注冊和合規(guī)性要求，這兩條腿缺一不可。
確保產(chǎn)品質(zhì)量符合法規(guī)要求。
確保產(chǎn)品的可靠和持續(xù)生產(chǎn)以避免短缺。
在平衡生產(chǎn)質(zhì)量和穩(wěn)定性的同時，為產(chǎn)品收率制定目標(biāo)。
降低生產(chǎn)過程風(fēng)險，確保生產(chǎn)場所需要最低限度的維護和最低限度監(jiān)管要求。
保持靈活性，確保戰(zhàn)略能夠應(yīng)對多個地區(qū)監(jiān)管法規(guī)要求的差異。
2、生物技術(shù)藥物CMC研發(fā)的挑戰(zhàn)在哪？
中國仿制藥的CMC已經(jīng)比較成熟，而創(chuàng)新藥的CMC起步較晚，研發(fā)具有較大的不確定性，特別是對于新療法、罕見適應(yīng)癥、同類首創(chuàng)等引領(lǐng)性的創(chuàng)新藥，少有可參考的對象，部分指導(dǎo)原則還在制訂中。尤其在原料、制劑、輔料包材、質(zhì)量控制等各個環(huán)節(jié)極具挑戰(zhàn)。
原料
雜質(zhì)未定義明確，包括工藝雜質(zhì)、制劑雜質(zhì)、容器中浸出雜質(zhì)或殘留溶劑等；對原料藥的了解不夠充分；遺傳毒性研究不充分；缺乏藥物與安全相關(guān)的臨床與臨床前關(guān)聯(lián)評價；方法及放行標(biāo)準(zhǔn)不適用等。
制劑
處方組成中輔料的了解程度不夠；方法及放行標(biāo)準(zhǔn)不適用；沒有足夠的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持臨床周期；設(shè)備適用性問題；包材相容性問題等。
輔料包材
對輔料包材缺乏說明；與藥物的相容性問題；標(biāo)準(zhǔn)問題（USP/NF;FDA非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫），用CP標(biāo)準(zhǔn)可能會存在問題；供應(yīng)商信息（Ⅲ期以后，供應(yīng)商改變后標(biāo)準(zhǔn)有沒有變）；創(chuàng)新輔料的問題；動物性輔料來源問題（如瘋牛病風(fēng)險）。
質(zhì)量研究和穩(wěn)定性
雜質(zhì)合理的限度；代謝產(chǎn)物等質(zhì)量控制結(jié)果是否與臨床結(jié)果結(jié)合；穩(wěn)定性研究是否考慮到上市國家和地區(qū)的氣候；儲藏條件和包裝是否考慮到主要目標(biāo)市場的氣候條件等。
3、 做好CMC的秘訣是什么？
策略一
充分了解生物技術(shù)藥物 (活性物質(zhì)、原液到制劑) 的特點
充分了解生物技術(shù)藥物的特點是制定CMC策略的重要一步。每個產(chǎn)品不管是生化制品、生物制品還是單抗雙抗、ADC或者是細胞基因制品，都是獨特的，在同一類型里也不相似之處。但是每一個理想狀態(tài)，都有一個質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而我們的企業(yè)最好是做美國或歐洲的標(biāo)準(zhǔn)去實現(xiàn)全球國際化，那么應(yīng)對國內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)就游刃有余了。
策略二
必備條件-搭建一體化的CMC技術(shù)平臺 (或與CDMO合作)
1. 分析技術(shù)在產(chǎn)品開發(fā)生命周期中的應(yīng)用：分析的能力在CMC板塊被稱為工藝的眼睛和耳朵，洞察黑匣子的未知，起到保駕護航的作用。
2. 工藝開發(fā)到產(chǎn)品質(zhì)量的協(xié)同性:工藝決定產(chǎn)品，產(chǎn)品質(zhì)量反饋工藝
3. 建立Non-GMP到GMP下的CMC (工藝與質(zhì)控) 集成庫，提高藥物研發(fā)和生產(chǎn)的效率和質(zhì)量一致性
4. 綜合過程到產(chǎn)品的分析和表征工具，利用技術(shù)作為其適當(dāng)?shù)脑O(shè)計。
圖1：集成的研發(fā)管理與體系搭建
策略三
做好產(chǎn)品實現(xiàn)路線與搭建完整高效GXP體系的平衡
從藥物研發(fā)的每個階段對管理系統(tǒng)按邏輯結(jié)構(gòu)進行“分層切塊”，定義過程順序和結(jié)構(gòu)。為什么要GDP?為什么臨床前到啟動臨床需要GLP?為什么需要GEP?為什么要GCP?為什么臨床早期與后期要求略有不同?
為什么要GMP?為什么要GSP?確保每個工藝過程的數(shù)據(jù)的真實性，可靠性，可溯源，可控性，降低風(fēng)險增加的成功率。
圖2：CMC元件與質(zhì)量管理體系相適應(yīng)方法
策略四
工藝控制策略，QbD中保證藥品質(zhì)量的直接武器
建立產(chǎn)品控制策略，是保證產(chǎn)品質(zhì)量符合目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量屬性要求的必要途徑（其不限于QbD中），控制策略是針對所有產(chǎn)品的要求，如果設(shè)計空間被建立并批準(zhǔn)應(yīng)用，控制策略就為其提供了一種機制，可以確保生產(chǎn)工藝保持在設(shè)計空間所界定的范圍內(nèi)。如果沒有適當(dāng)?shù)目刂撇呗?，沒有適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測和趨勢分析，就有可能無法在常規(guī)基礎(chǔ)上提供高質(zhì)量的產(chǎn)品，并且可能無法滿足監(jiān)管要求，以及缺乏對技術(shù)問題作出快速反應(yīng)的能力。
策略五
Cross-Contamination Control Strategy 交叉污染控制策略
Contamination Control Strategy (CCS, 污染控制策略)這一概念首次出現(xiàn)于2017年的無菌附錄征求意見稿中，是源于對當(dāng)前產(chǎn)品和工藝的理解、用于確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的一系列有計劃的措施，這些措施是針對微生物、內(nèi)毒素/熱原和微粒的控制，一直是行業(yè)內(nèi)關(guān)注的熱點之一。近些年生物技術(shù)藥物基本都是無菌制品，除了工藝實現(xiàn)路線外，這也是合規(guī)性的要求，污染的來源不僅來自產(chǎn)品和工藝，也來自非產(chǎn)品。所以我們要最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。
策略六
平臺技術(shù)不斷追求、速度、質(zhì)量、成本的融合
毋庸諱言，成功來自于速度，靈活性，成本和質(zhì)量，通過工藝優(yōu)化、自動化和機器人技術(shù)、過程分析和控制、數(shù)據(jù)管理和分析以及質(zhì)量管理體系的應(yīng)用，可以提高生物技術(shù)藥物CMC的效率，加快藥物的研發(fā)和生產(chǎn)過程，為患者提供更好的治療選擇。而我們應(yīng)了解CMC的所有指導(dǎo)方針和在CMC生命周期開發(fā)中的應(yīng)用，使CMC技術(shù)平臺的能力準(zhǔn)備就緒以提高效率。
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