摘要 目的：研究關聯(lián)審評制度下藥用輔料質量標準現狀，幫助理解關聯(lián)審評制度下藥用輔料質量標準內涵和各質量標準間存在的關系。方法：詳細介紹關聯(lián)審評制度下藥用輔料質量標準的分類及特點，著重對現行藥用輔料備案管理制度和藥用輔料備案標準的制定要求、狀態(tài)、變更、效力和現狀等進行系統(tǒng)歸納、闡述，同時也對藥用輔料備案標準和藥典標準間的關系進行了分析、探討。結果與結論：藥品輔料的質量標準是藥用輔料質量的重要衡量尺度，包括藥典標準、注冊標準、備案標準和內控標準等，其中藥用輔料藥典標準是對該輔料質量控制的基本標準和門檻；關聯(lián)審評新制度下產生的藥用輔料備案標準是監(jiān)管機構確認輔料質量的重要文件。在關聯(lián)審評制度的新時期，在進一步加深對藥用輔料各質量標準的內涵和關系理解的同時，一方面需要企業(yè)對其備案的藥用輔料進行更加廣泛、深入的研究，以便給審評人員在關聯(lián)審評時提供更多的參考依據；另一方面需要監(jiān)管機構持續(xù)完善我國藥用輔料藥典標準體系，促進國內藥用輔料質量標準整體提升，有助于提高我國制劑整體質量、推進制劑創(chuàng)新發(fā)展。
藥用輔料指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分或前體以外，在安全性方面已進行合理的評估，一般包含在藥物制劑中的物質[1]。藥用輔料質量標準主要包括藥典標準、注冊標準、企業(yè)備案標準和內控標準等。藥用輔料質量標準不僅是藥用輔料檢驗和技術監(jiān)督的法定依據，也是輔料質量的重要衡量尺度。近年來，隨著我國藥品審評審批制度改革不斷深入，醫(yī)藥行業(yè)對高質量藥用輔料的需求越來越迫切，而藥用輔料質量水平的提高與制定的標準密切相關。
長期以來，我國對藥用輔料實施批準文號管理制度；為加強科學監(jiān)管，簡化行政審批，我國自2018年開始以“關聯(lián)審評”代替“注冊審批”，并對藥用輔料進行備案登記管理。登記資料明確要求企業(yè)提供所生產藥用輔料的質量標準。本文旨在系統(tǒng)歸納、分析關聯(lián)審評制度下藥用輔料質量標準產生、內涵和各質量標準的關系。
1、 藥用輔料質量標準概念與分類
1.1 質量標準
質量是指產品、系統(tǒng)或工藝的一系列固有特性符合要求的程度[2]。根據《中華人民共和國標準化法》（2017年修訂）第二條：標準是指農業(yè)、工業(yè)、服務業(yè)以及社會事業(yè)等領域需要統(tǒng)一的技術要求，包括國家標準、行業(yè)標準、地方標準和團體標準、企業(yè)標準。除法律、法規(guī)和國務院決定另有規(guī)定外，國家標準一般是由國家標準化行政部門批準并公開發(fā)布，包括強制性國家標準和推薦性國家標準。企業(yè)標準是企業(yè)根據需要自行制定，國家鼓勵企業(yè)制定嚴于國家標準、行業(yè)標準要求的企業(yè)標準，在企業(yè)內部適用[3-4]。產品的質量標準是指由一系列的檢測項目、有關分析方法和可接受標準組成，這些可接受標準以限度值、范圍或其他描述來表示，它建立了一套產品都必需遵循的、與其用途相適應的可接受標準。“符合標準”是指產品按照給定的分析方法檢測，其結果符合可接受標準[5]。
1.2 藥用輔料質量標準
輔料通常是指對產品生產起輔助作用的物質，生產藥品所用的輔料必須符合藥用要求。藥用輔料質量標準是根據輔料自身的性質、來源與制備工藝、儲存等各個環(huán)節(jié)而制定的技術要求，在制定藥用輔料標準時既要考慮輔料自身的安全性，也要考慮影響制劑生產、質量、安全性和有效性的性質。藥用輔料質量標準完善與否，直接影響著藥用輔料質量控制水平的高低，也間接影響著其所生產藥品的安全和質量。我國上市藥品所執(zhí)行的藥用輔料的質量標準存在多種情形，比如藥用輔料藥典標準、既往執(zhí)行注冊審批制度時產生的注冊標準、現階段執(zhí)行關聯(lián)審評制度時產生的企業(yè)備案標準、以及內控標準等，藥用輔料的注冊/備案標準和內控標準都屬于企業(yè)標準。
1.2.1 藥用輔料藥典標準
《中華人民共和國藥品管理法》（2019年修訂）第二十八條明確規(guī)定：國務院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》（簡稱《中國藥典》）和藥品標準為國家藥品標準。我國將藥用輔料標準納入藥品標準管理?！吨袊幍洹肥蛰d的藥用輔料標準是我國藥用輔料的藥典標準，包括品種正文及其引用的凡例、通用技術要求（包括通則、指導原則等），具有法定性和權威性。藥典輔料標準正文的起草是基于國內已有藥用輔料的使用情況、供應現狀或生產水平而制訂的。藥用輔料藥典標準是對藥用輔料質量控制的基本標準，宣稱符合《中國藥典》的藥用輔料必須符合《中國藥典》凡例、通則、品種各論等規(guī)定。作為《中國藥典》的重要組成部分之一的藥用輔料標準已經成為藥用輔料生產、選用、審評審批及監(jiān)管的重要依據[6]。除《中國藥典》外，國外發(fā)達國家和地區(qū)頒布的藥典，如美國藥典（United States of Pharmacopoeia，USP）、歐洲藥典（European Pharmacopoeia，EP）、英國藥典（British Pharmacopoeia，BP）、日本藥典（Japanese Pharmacopoeia，JP）等，也具有重要參考意義。
1.2.2 藥用輔料注冊標準和備案標準
藥用輔料的注冊標準產生于藥用輔料注冊審批制度，是指國家/省級藥品監(jiān)督管理部門在批準藥用輔料時核準的藥用輔料質量標準。藥用輔料的備案標準產生于藥用輔料關聯(lián)審評制度，是指藥用輔料生產企業(yè)在藥品監(jiān)督管理部門登記備案藥用輔料質量標準。藥用輔料的注冊/備案標準是保證監(jiān)管機構確認其質量的重要文件，不同企業(yè)的注冊/備案標準可能有差別[7]。
1.2.3 藥用輔料內控標準
藥用輔料內控標準一般是指藥用輔料生產企業(yè)內部為在生產過程中控制產品質量而自行制定的標準，往往是特定輔料的最高標準，其目的是使企業(yè)的每一批產品自出廠之日到有效期內都能符合法定和/或協(xié)定的質量要求，從而更好地滿足市場和用戶的需要。
藥用輔料生產企業(yè)通常會根據不同的用途、使用要求針對同一輔料制定不同的內控標準，以滿足不同規(guī)格、不同級別的需求。藥品制劑生產企業(yè)往往也會根據制劑生產和質量控制的需要或者制劑特定給藥途徑的需要對輔料制定相應的內控標準，若制劑生產企業(yè)制定了藥用輔料內控標準，按照注冊法規(guī)要求，該制劑申請人在藥品上市申請的申報資料中需分別提供制劑生產商的輔料內控標準以及輔料生產商的質量標準。藥用輔料藥典標準是制定內控標準的基礎（同時存在部分輔料品種或規(guī)格沒有藥典標準），原則上制劑所用輔料的內控標準不低于《中國藥典》要求。對于個別項，可結合制劑關鍵質量屬性經充分評估和對比研究后，執(zhí)行國外藥典標準或企業(yè)內部標準[8]。
2、 關聯(lián)審評制度下藥用輔料備案管理和備案標準
2.1 我國藥用輔料的備案管理制度的探索
長期以來，我國對藥用輔料實施的是批準文號管理審批制。2004年6月，國務院發(fā)布《對確需保留的行政審批項目設定行政許可的決定》明確保留了“藥用輔料注冊”，并設定為行政許可項目。2005年6月，為規(guī)范藥用輔料的注冊審批，原國家食品藥品監(jiān)督管理局（State of Food and DrugAdministration，SFDA）發(fā)布了《藥用輔料注冊申報資料要求》，提出了對藥用輔料實行分級注冊、分類管理的制度（即新的藥用輔料、進口輔料由國家局審評審批和已有國家標準輔料由省局審評審批的二級管理），該制度重點關注輔料自身的質量，而與制劑產品質量之間的關聯(lián)較弱，缺乏對藥品的有效性、安全性及質量的綜合評價[9]，不能滿足新時期我國對高質量輔料/藥品的新需求。
在充分借鑒歐美國家多年藥物主文件（DrugMaster File，DMF）管理的實踐經驗的基礎上，2010年9月和2011年11月，我國先后發(fā)布了（再次）征求《藥用原輔材料備案管理規(guī)定（征求意見稿）》意見的通知[10-11]，開啟了我國對藥用輔料備案管理的探索。2012年8月，SFDA發(fā)布了《關于印發(fā)加強藥用輔料監(jiān)督管理有關規(guī)定的通知》[12]，提出對藥用輔料實施分類管理（即對新的藥用輔料和安全風險較高的藥用輔料實行許可管理；對其他輔料實行備案管理，由生產企業(yè)提交相關資料，報所在地省級藥品監(jiān)督管理部門備案）。
為加強科學監(jiān)管、簡化審批事項，國務院于2015年發(fā)布了《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》[13]，首次提出要將藥用輔料單獨審批改為在審批藥品注冊申請時一并審評。國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布了《關于藥包材藥用輔料與藥品關聯(lián)審評審批有關事項的公告》（2016年第134號）[14]、《關于發(fā)布藥包材藥用輔料申報資料要求（試行）的通告》（2016年第155號）[15]、《關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》（2017年第146號）[16]、《關于進一步完善藥品關聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關事宜的公告》（2019年第56號，下稱56號文）[17]等文件，逐漸完善了藥用輔料與藥品制劑關聯(lián)審評制度和藥用輔料的備案登記管理制度。我國自2015年以來頒布實施的原輔包關聯(lián)審評制度取代了藥用輔料單獨審批制度，將藥物制劑與輔料作為一個整體，在審評審批藥品注冊申請時一并對輔料進行技術審查。藥用輔料的關聯(lián)審評制度結束了單獨注冊審批制度分級管理、多頭管理的亂象，明晰了藥品監(jiān)管部門、藥品上市許可持有人和輔料供應商之間責任，落實了持有人在藥品生產中的主體責任，加強了藥用輔料過程控制和可追溯性，是國家藥品監(jiān)管部門貫徹落實國務院“簡政放權”的精神，簡化申報審批流程，提高藥品審評審批工作效率的重要舉措[18]。
2.2 我國藥用輔料的備案標準要求、狀態(tài)、變更和效力
2.2.1 尚未備案的藥用輔料無備案標準
藥用輔料并非強制要求備案，部分特定種類/用途的藥用輔料尚未備案的，無備案標準，但需符合有關要求。56號文指出已在食品、藥品中長期使用且安全性得到認可的藥用輔料可不進行登記備案，由藥品制劑注冊申請人在制劑申報資料中列明產品清單和基本信息；因特殊原因無法在平臺登記的輔料（如藥品制劑申請人僅供自用的藥用輔料，或者專供特定藥品上市許可持有人使用的藥用輔料），也可在藥品制劑注冊申請時，由藥品制劑注冊申請人一并提供輔料相關的研究資料。據統(tǒng)計，除了部分色素/著色劑（如植物炭黑、胭脂蟲紅）、香精/香料（如桔子香精、香蕉香精、香蘭素）外，在“可免登記的產品目錄”中的大部分輔料品種在登記平臺都有登記記錄。
2.2.2 藥用輔料備案標準制定總體要求
56號文規(guī)定，藥用輔料登記研究資料中“質量控制”項目要求參照《中國藥典》現行版通用技術要求和格式制定藥用輔料的質量標準，并進行必要的方法驗證，對于已收載在各國藥典（包括ChP、USP、EP、BP、JP等）中的品種，如采用藥典方法，可進行適當的方法學確認；提供質量標準的制定依據，說明各項目設定的考慮（特別關注特殊的功能性考察項目的設定），總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據；質量標準起草說明應當包括標準中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據。
不同類別輔料需提供不同的資料文件，對無需提供的資料，應在該項資料項目下進行說明。對于同一輔料同時屬于不同分類的情況，應按照風險等級高的分類進行登記提交相關技術資料；對于高風險輔料（動物源或人源的藥用輔料；用于注射劑、眼用制劑、吸入制劑等）的登記資料要求，可根據輔料在特定制劑中的應用以及相應的技術要求，按需提供，或在審評過程中根據特定制劑及輔料在制劑中的應用情況根據需要補充資料。
2.2.3 藥用輔料備案標準狀態(tài)和標準變更
（1）關于藥用輔料備案標準的狀態(tài)
國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（Center forDrug Evaluation, CDE）在接到登記人上傳的登記表和提交的電子光盤后，于5日內進行完整性審查，審查通過將其公示信息推送至登記平臺并標識為“I”，在關聯(lián)的藥品制劑獲得批準后，登記平臺標識為“A”，即表明該藥用輔料通過了技術審評；未通過技術審評或尚未與制劑注冊進行關聯(lián)的標識為“I”。因此已備案的藥用輔料的質量標準也可認為有“I”狀態(tài)和“A”狀態(tài)兩種。56號文指出曾獲得批準證明文件的藥用輔料，由CDE將相關信息轉入登記平臺并給予登記號，登記狀態(tài)標識為“A”。
（2）關于藥用輔料備案標準的變更備
案登記的藥用輔料發(fā)生變更時輔料登記人應主動開展研究，并及時通知相關藥品制劑生產企業(yè)/持有人，及時更新登記資料，并在年報中體現。持有人在接到上述通知后應及時按照相關規(guī)定，參照相關技術指導原則，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，進行相應的研究工作，并依據現行藥品注冊管理規(guī)定向相應部門提出補充申請、備案或報告。藥用輔料質量標準相關的變更法規(guī)和技術指導原則有《藥品上市后變更管理辦法》（2021年）、《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則》（2021年）、《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則》（2021年）和《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則》（2021年）等，其中《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則》[19]的第四部分“變更制劑處方中的輔料”，對輔料質量標準變更按變更類別和制備的劑型進行分類（見表1）。
2.2.4 藥用輔料備案標準的強制執(zhí)行性
56號文規(guī)定，國家藥品監(jiān)督管理局（以下稱國家局）匯集藥用輔料產品的登記信息（包括藥用輔料質量標準），作為日常監(jiān)管的依據并供各級監(jiān)管部門使用。各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局（以下稱省局）根據登記信息對藥用輔料供應商加強監(jiān)督檢查和延伸檢查。藥用輔料登記資料存在真實性問題的，國家局取消該輔料產品的登記號，禁止在上市制劑中使用，并依法追究輔料企業(yè)的責任。藥用輔料生產存在質量問題的，應依法依規(guī)及時查處，并要求藥品制劑生產企業(yè)（藥品上市許可持有人）不得使用相關產品，并對己上市產品開展評估和處置[20]。因此，藥用輔料生產企業(yè)生產的供特定藥品使用的已備案的輔料必須符合備案標準。
2.3 我國藥用輔料備案標準的現狀
藥用輔料質量標準屬于藥用輔料登記資料的一部分，因此我國目前藥用輔料登記備案情況也在一定程度上反應了現階段我國藥用輔料備案標準的現狀。通過檢索匯總CDE“原料藥、藥用輔料和藥包材登記信息公示”平臺中藥用輔料登記模塊數據，截至2023年2月，平臺上登記輔料信息共計5440個，其中涉及國產輔料有4020個（占比73.9%）、進口有1420個（占比26.1%）。在國產輔料中標識為已激活“A”（即已通過關聯(lián)審評/獲得批準文號）的計1903個，占比47.3%；在進口輔料中標識為“A”的計780個，占比55.0%，見圖1。通過進一步檢索“（國藥）準字”，在1903個已激活的國產輔料中，有1449個已獲得批準文號的藥用輔料（其中既往國家局批準計1298個，省局批準計151個），見圖2。
3、 藥用輔料備案標準與藥典標準間關系探討
藥用輔料藥典標準是對該輔料質量控制的基本/法定標準。對于已收載在藥典中的藥用輔料品種/規(guī)格，一般情況下符合備案標準的產品均應符合藥用輔料藥典標準，例如，不同供應商的葡萄糖二酸鈣備案標準有一定的差別，但葡萄糖二酸鈣必須符合《中國藥典》2020年版的葡萄糖二酸鈣標準，若藥用輔料不符合藥典標準，應證明其合理性；對于尚未收載在藥典中的藥用輔料品種或規(guī)格，也需要符合《中國藥典》凡例和有關的技術要求。
對于已備案的藥用輔料，在關聯(lián)的藥品制劑獲得批準后，登記平臺標識為“A”，表明該藥用輔料通過了技術審評（即其質量、安全及功能能夠滿足特定關聯(lián)制劑的需要），符合藥用要求，同時也證明該輔料符合現行版《中國藥典》要求?！端幱幂o料登記資料要求》基于藥用輔料（在制劑中）使用的歷史及藥典收載情況對輔料進行分類（見表2），對已有藥典標準的藥用輔料可酌情簡化申報資料（即質量標準是否被收入藥典已被作為判定藥用輔料質量一致性、工藝合理性、檢測方法穩(wěn)定性的重要依據）。同時，《中國藥典》收載的藥用輔料標準會根據已上市藥品中使用的藥用輔料的質量特點，在充分評估的基礎上，適時進行修訂。新版的《中國藥典》一經頒布實施，其所載同品種或相關內容的上版藥典標準或原國家藥品標準即停止使用。因此，隨著藥用輔料藥典標準的提高，我國藥用輔料的備案標準也會有所提高。
4、 展望
隨著藥品審評審批制度改革不斷深入，高質量藥用輔料的市場需求越來越迫切，越來越受到產業(yè)界學術界的廣泛關注。藥用輔料質量水平的提高與藥用輔料的監(jiān)管制度和制定的標準緊密相關。我國實行的關聯(lián)審評制度開啟了我國藥用輔料監(jiān)管新模式，從根本上解決了既往藥用輔料多頭管理、重審批、輕監(jiān)管的局面，明確了相關利益主體的權與責，重點落實了藥品持有人的主體責任。藥用輔料的質量標準是藥品質量體系的重要組成部分，新制度新模式下產生的藥用輔料備案標準是監(jiān)管機構確認輔料質量的重要文件，藥用輔料生產企業(yè)需對登記備案的輔料進行廣泛、充分、深入的研究，以便給審評人員在關聯(lián)審評時提供更多的參考依據[21]。
我國藥用輔料藥典標準體系建設正不斷地健全和完善?！吨袊幍洹?020版已形成了較為完備的藥用輔料藥典標準體系（收載藥用輔料品種335個，通則1個，指導原則3個，以及相關的通用檢測方法）。2022年9月，為繼續(xù)開展實施國家藥品標準提高行動計劃，強化藥品標準體系建設，充分發(fā)揮藥品標準對藥品監(jiān)管的重要技術支撐作用，我國正式啟動了《中國藥典》2025版編制工作[22]。在新時期新階段，《中國藥典》2025版編制大綱明確了我國藥用輔料藥典標準的新目標、新任務和具體的設計方案。屆時，我國《中國藥典》2025版中藥用輔料藥典標準體系會更加完備，藥用輔料質量標準會更加科學合理，更加系統(tǒng)化、精細化，這在促進我國藥用輔料質量標準整體提升和藥用輔料產業(yè)的高質量發(fā)展的同時，也能為提高我國制劑整體質量、推進制劑創(chuàng)新發(fā)展奠定堅實基礎。
京公網安備11010802046783號
