引言
藥品變更管理貫穿研發(fā)、臨床、生產(chǎn)、流通、上市后研究等全生命周期，在創(chuàng)新藥物的臨床研究期間，藥學變更是不可避免的重要環(huán)節(jié)。在進行藥學變更時，臨床試驗的安全性和數(shù)據(jù)的可靠性是首要考慮因素。任何藥學變更都需要經(jīng)過科學嚴謹?shù)脑u估和審查，以確保對患者的治療效果和安全性沒有負面影響。此外，在藥學變更過程中，需要進行必要的數(shù)據(jù)記錄和文檔整理，確保變更過程的追蹤和監(jiān)控，并通過適當程序（補充申請、DSUR（研發(fā)階段安全性更新報告））及時通報監(jiān)管部門?？偟膩碚f，創(chuàng)新藥物的臨床期間，藥學變更是為了不斷優(yōu)化和改進藥物，提高臨床療效和安全性。但在進行藥學變更時，必須遵循嚴格的規(guī)定和指導，以確保變更的安全性和數(shù)據(jù)的可靠性。
一、創(chuàng)新化藥臨床期間與上市后藥學變更管理對比
通過對《創(chuàng)新藥(化學藥)臨床試驗期間藥學變更技術(shù)指導原則(試行)》、《已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則(試行)》中有關(guān)內(nèi)容的比較，可以看出，在這兩個文件中，既有相似之處，又有不同之處。兩者都是采取以安全風險評價為基礎，由申請者進行風險評估并確定風險等級，但是其管理方法上卻有所不同。
1.1 變更分類和要求
臨床試驗期間藥學變更按照對臨床受試者安全性、臨床試驗結(jié)果可銜接性影響風險分為重大變更、一般變更兩類進行管理。上市后藥學變更按照對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響分為重大變更、中等變更、微小變更三類進行管理，見表1。
▲表1-創(chuàng)新化藥臨床試驗期間和上市后藥學變更分類和要求
注：早期臨床研究階段，藥物的人體安全性尚未完全確立，重點評估藥學變更對于受試者安全性可能產(chǎn)生的影響；關(guān)鍵臨床研究階段，除需重點關(guān)注受試者安全性外，還需兼顧臨床試驗結(jié)果的可銜接性。
1.2 變更程序
申請人評估認為可能增加受試者安全風險的變更，應當按《藥品注冊管理辦法》提出補充申請，認為不影響受試者安全的，可以直接實施并在研發(fā)期間安全性更新報告或在上市后年度報告中說明。
（1）臨床期間變更
與上市后藥品變更不同，對于臨床試驗期間的藥學變更，CDE把評估權(quán)更多的交給了申請人。只有影響受試者安全性的重大變更要向CDE提交補充申請，如果臨床期間的藥學變更屬于未影響受試者安全性的一般變更，申請人可以直接實施并在DSUR報告中說明，見圖1。
▲圖1-創(chuàng)新化藥臨床試驗期間藥學變更程序
（2）上市后變更
根據(jù)法規(guī)要求藥品上市后變更程序主要包括審批類變更、備案類變更及報告類變更，見圖2。
▲圖2-創(chuàng)新化藥上市后藥學變更程序
其中CDE審批類變更申請審評時限為60工作日，補充申請合并申報事項的，審評時限為80工作日，其中涉及臨床試驗研究數(shù)據(jù)審查、藥品注冊核查檢驗的審評時限為200工作日。
1.3 補充申請資料
根據(jù)2021年2月10日國家藥監(jiān)局發(fā)布《已上市化學藥品變更事項及申報資料要求》附件，國家藥品監(jiān)管部門審批的補充申請事項包括：
國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布的已上市化學藥品藥學變更相關(guān)技術(shù)指導原則中屬于重大變更的事項。
國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布的已上市化學藥品臨床變更相關(guān)技術(shù)指導原則中屬于重大變更的事項。
藥品上市許可持有人主體變更。
使用藥品商品名。
國家藥品監(jiān)管部門規(guī)定需要審批的其他事項。
從上述規(guī)定來看創(chuàng)新藥臨床期間和上市后藥學重大變更均納入國家藥品監(jiān)管部門審批補充申請管理事項。
藥品上市許可持有人應根據(jù)所申請事項，按表2所示，整理并提交申報資料，不適用的項目應注明不適用并說明理由。
▲表2-創(chuàng)新化藥補充申請資料
二、臨床試驗期間藥學變更分類與研究內(nèi)容
創(chuàng)新化藥臨床期間藥學變更包括原料藥和制劑兩大類。對于原料藥變更，需要考慮生產(chǎn)場地、工藝、質(zhì)量標準、包裝容器和貯藏條件等。而在制劑變更方面，則需要注意生產(chǎn)場地、處方工藝、輔料工藝、劑型與規(guī)格、質(zhì)量標準、包裝容器和貯藏條件等。申請人通過詳細的研究和測試，確保變更后的藥品仍滿足臨床試驗的要求，并保證受試者的安全。
2.1 原料藥變更
對于原料藥變更研究的一般原則，是需結(jié)合其對相應制劑的質(zhì)量影響開展評估和研究。針對自身產(chǎn)品特點，根據(jù)風險評估結(jié)果開展研究。如出現(xiàn)變更前后產(chǎn)品質(zhì)量不可比的情況，申請人需要通過前期的數(shù)據(jù)積累進行風險評估，合理的完成橋接研究。
▲表3- 臨床試驗期間原料藥藥學變更分類與研究
對于復雜分子（如：合成多肽、小分子核酸等）、復雜工藝（如：發(fā)酵類、生物來源提取物類等）原料藥的變更，其對臨床樣品的潛在影響的體外評估手段相比化藥更具特異性，需在遵照本指導原則研究思路的基礎上，結(jié)合產(chǎn)品自身特點開展充分的風險評估及變更研究工作，以獲得更多的變更支持性數(shù)據(jù)。
2.2 制劑變更
對于制劑變更，需重點從變更對于藥物的制劑性能、安全性相關(guān)指標的影響來展開評估和研究。
▲表4- 臨床試驗期間制劑藥學變更分類與研究
一般而言，變更制劑劑型、規(guī)格、處方、生產(chǎn)工藝、包裝和貯藏條件等都有可能會對制劑性能產(chǎn)生影響，在變更研究中需結(jié)合藥物性質(zhì)、劑型特性、處方工藝特點以及變更的具體情況評估變更對制劑性能可能產(chǎn)生的影響，根據(jù)風險評估結(jié)果，選擇適宜的制劑性能相關(guān)指標開展變更支持性研究，必要時還需考慮進行制劑體內(nèi)橋接研究。
對于安全性相關(guān)指標，雜質(zhì)種類和雜質(zhì)水平是影響臨床試驗藥品安全性的重要因素。對于注射劑、吸入制劑、植入劑等而言，還需關(guān)注無菌、細菌內(nèi)毒素(或熱原)、不溶性微粒(真溶液型注射劑)、可見異物(真溶液型注射劑)、滲透壓摩爾濃度(注射劑)等。需確保變更后產(chǎn)品的相關(guān)指標仍符合安全性要求。
三、結(jié)束語
申請人在創(chuàng)新化藥臨床期間進行藥學變更研究時，申請人需要明確變更的原因、事項和程度。同時，要結(jié)合品種特點和具體的變更內(nèi)容，按照風險評估的思路來評估變更可能對藥品質(zhì)量、臨床試驗受試者安全性和臨床試驗結(jié)果可銜接性產(chǎn)生的影響。在評估的基礎上，可以判斷變更是重大變更還是一般變更，并相應地展開研究工作。此外，藥學變更往往不是孤立發(fā)生的。例如，在進行生產(chǎn)場地變更時，可能伴隨著生產(chǎn)設備和生產(chǎn)工藝的變更；在進行處方變更時，可能引發(fā)藥品質(zhì)量標準的變更或與之相關(guān)。對于多個變更同時發(fā)生且存在關(guān)聯(lián)的情況，可以根據(jù)《創(chuàng)新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變更技術(shù)指導原則（試行）》的基本思路，分別展開研究工作。重點關(guān)注技術(shù)要求較高的變更類別，并注意多個變更可能帶來的疊加影響。
總之，進行藥學變更研究時，申請人需全面評估變更的影響，確定變更的風險等級，合法、合規(guī)地展開相應的研究工作，確保變更后生產(chǎn)的藥品符合質(zhì)量要求、保證臨床試驗受試者的安全，并能夠產(chǎn)生可靠的臨床試驗結(jié)果。
參考文獻
[1] 《創(chuàng)新藥(化學藥)臨床試驗期間藥學變更技術(shù)指導原則(試行)》（2021年第22號）.CDE，2021-03-12.
[2] 《已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則(試行)》 （2021年第16號）.CDE，2021-02-10.
[3] 《藥品注冊管理辦法》（2020年第27號）. 國家市場監(jiān)督管理總局，2020-04-07.
[4] 《已上市化學藥品變更事項及申報資料要求》 （2021年第15號）.國家藥品監(jiān)督管理局，2021-02-10.
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