［摘要］元素雜質(zhì)在藥品中存在多種引入來(lái)源，應(yīng)被控制在可接受的限度范圍內(nèi)。ＩＣＨ于２０２２年正式發(fā)布了《Ｑ３Ｄ（Ｒ２）：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》，建立了藥品中元素雜質(zhì)研究的全球協(xié)調(diào)統(tǒng)一的指南。本文基于ＩＣＨ Ｑ３Ｄ（Ｒ２）梳理總結(jié)了元素雜質(zhì)的分類(lèi)及安全性評(píng)估原則，從審評(píng)角度分析了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及控制策略建立過(guò)程中的基本考慮，就元素雜質(zhì)研究中的重點(diǎn)環(huán)節(jié)和主要問(wèn)題進(jìn)行了探討，以期基于風(fēng)險(xiǎn)、基于科學(xué)為藥品中元素雜質(zhì)的研究和控制提供參考。
藥品中有多種來(lái)源引入元素雜質(zhì)，包括合成反應(yīng)中催化劑殘留、輔料中存在而引入以及生產(chǎn)設(shè)備、包裝系統(tǒng)因相容性而引入的元素雜質(zhì)等［１］。由于某些元素雜質(zhì)具有毒性，有的元素可能影響藥品的穩(wěn)定性，因此元素雜質(zhì)在藥品中的含量需要被控制在可接受的限度范圍內(nèi)。為了便于建立藥品中元素雜質(zhì)研究的全球協(xié)調(diào)統(tǒng)一的指南，ＩＣＨ 于 ２０１４年 １１ 月正式發(fā)布實(shí)施了《 Ｑ３Ｄ：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》。該指導(dǎo)原則提供了 ２４ 種元素在口服、注射、吸入３ 種給藥途徑下的每日允許暴露量（ＰＤＥ），介紹了元素雜質(zhì)分析評(píng)估方法和研究思路。２０１９年３月，ＩＣＨ 批準(zhǔn) Ｑ３Ｄ（Ｒ１）正式發(fā)布，該版本修訂了鎘（Ｃｄ）吸入途徑的 ＰＤＥ 值。２０２２ 年 Ｑ３Ｄ（Ｒ２） 正式發(fā)布，該版本修訂了附錄 ２ 中金（Ａｕ）、銀（Ａｇ）和鎳（Ｎｉ）的 ＰＤＥ 值，修訂了附錄 ３ 中 Ａｕ 和 Ａｇ 的各論，同時(shí)新增了附錄 ５：皮膚和透皮給藥途徑的元素雜質(zhì)的限度［２］。
原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于 ２０１７ 年 ６ 月加入 ＩＣＨ，我國(guó)有序推進(jìn) ＩＣＨ Ｑ３Ｄ 實(shí)施。２０２０ 年 １月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布“關(guān)于適用《Ｑ２（Ｒ１）：分析方法論證：正文和方法學(xué)》等 １１ 個(gè)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)指導(dǎo)原則的公告（２０２０ 年第 ７號(hào)）”［３］，明確適用 Ｑ３Ｄ（Ｒ１）在內(nèi)的 １１ 個(gè) ＩＣＨ 指導(dǎo)原則，并明確“公告發(fā)布之日起 ６ 個(gè)月后開(kāi)始的藥學(xué)研究（以試驗(yàn)記錄時(shí)間點(diǎn)為準(zhǔn)） 適用該指導(dǎo)原則”，即從 ２０２０ 年 ７ 月之后的上市申請(qǐng)要求按照Ｑ３Ｄ（Ｒ１）開(kāi)展研究。 針對(duì) Ｑ３Ｄ（Ｒ２）版本指南，ＩＣＨ工作組在指南第 ３ 階段召開(kāi)了國(guó)內(nèi)專(zhuān)家工作組會(huì)，討論了該指導(dǎo)原則的可行性及國(guó)內(nèi)實(shí)施建議，并擬定 Ｒ２ 實(shí)施建議要求與 Ｒ１ 基本保持一致，即正式發(fā)布公告后給予業(yè)界過(guò)渡期 ６ 個(gè)月。 中國(guó) ＩＣＨ 辦公室于 ２０２２ 年 ９ 月將該版本中英文稿及實(shí)施建議進(jìn)行公開(kāi)征求意見(jiàn)［４］，在公開(kāi)征求意見(jiàn)過(guò)程中，未收到針對(duì)中文稿及實(shí)施建議的修訂意見(jiàn)。 ２０２３ 年 １月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式發(fā)布“關(guān)于適用《Ｑ３Ｄ（Ｒ２）：元素雜質(zhì)》、《Ｍ１０：生物分析方法驗(yàn)證及樣品分析》國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)指導(dǎo)原則的公告（２０２３ 年第 １６ 號(hào)）”［５］，明確規(guī)定申請(qǐng)人需在現(xiàn)行藥學(xué)研究技術(shù)要求基礎(chǔ)上，按照 Ｑ３Ｄ（Ｒ２） 指導(dǎo)原則的要求開(kāi)展研究；自 ２０２３ 年 ７ 月 ２９ 日起開(kāi)始的相關(guān)研究（ 以試驗(yàn)記錄時(shí)間點(diǎn)為準(zhǔn)） ，均適用Ｑ３Ｄ（Ｒ２）指導(dǎo)原則，Ｑ３Ｄ（Ｒ１）指導(dǎo)原則同時(shí)停止實(shí)施。
本文基于 ＩＣＨ Ｑ３Ｄ（Ｒ２）梳理總結(jié)了元素雜質(zhì)的分類(lèi)及安全性評(píng)估原則，從審評(píng)角度分析了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及控制策略建立過(guò)程中的基本考慮，就元素雜質(zhì)研究中的重點(diǎn)環(huán)節(jié)和主要問(wèn)題進(jìn)行探討，以期為基于風(fēng)險(xiǎn)、基于科學(xué)進(jìn)行藥品元素研究提供參考。
1、元素雜質(zhì)研究的適用范圍
通常納入適用范圍的藥品應(yīng)參照 Ｑ３Ｄ 開(kāi)展元素雜質(zhì)研究。Ｑ３Ｄ 適用于新制劑（ 定義參見(jiàn) ＩＣＨＱ６Ａ［６］和 Ｑ６Ｂ［７］） 以及含已有原料藥的新制劑，包括新藥、仿制藥，適用范圍包括純化蛋白質(zhì)和多肽（含重組或非重組來(lái)源）及其衍生物，以及以它們作為組分的藥品（如偶聯(lián)物），還包括含化學(xué)合成多肽、多聚核苷酸、寡糖的藥品。Ｑ３Ｄ 不適用于植物藥、放射性藥物、疫苗、細(xì)胞代謝產(chǎn)物、ＤＮＡ 產(chǎn)品、過(guò)敏原提取物、細(xì)胞、全血、血細(xì)胞成分或血液衍生物，不適用于非體循環(huán)透析液以及為了治療作用而特意添加到藥品中的元素，不適用于基于基因治療、細(xì)胞治療等先進(jìn)治療藥品。Ｑ３Ｄ 不適用于臨床研究階段藥品，隨著商業(yè)開(kāi)發(fā)的進(jìn)程，可參考 Ｑ３Ｄ 評(píng)估藥品中可能存在的元素雜質(zhì)。
同時(shí)，需關(guān)注 Ｑ３Ｄ（Ｒ２）附錄 ５ 的適用范圍。該附錄適用于起局部作用或全身作用的皮膚和透皮給藥途徑（以下簡(jiǎn)稱(chēng)皮膚給藥途徑）藥品，不適用于黏膜給藥（口腔、鼻腔、陰道）、局部眼科用藥、直腸給藥、表皮下和真皮下給藥的藥品。
2、元素雜質(zhì)的分類(lèi)及安全性評(píng)估
根據(jù)元素的毒性及其在藥品中出現(xiàn)的可能性，按風(fēng)險(xiǎn)從高到低，將元素依次分為 ３ 類(lèi)。１ 類(lèi)元素具有明顯的毒性，在藥品生產(chǎn)中應(yīng)限制使用或禁止使用，包括砷（Ａｓ）、Ｃｄ、汞（Ｈｇ） 和鉛（ Ｐｂ）。２ 類(lèi)元素具有一定毒性，根據(jù)其出現(xiàn)的概率，分為 ２Ａ 類(lèi)和２Ｂ類(lèi)，其中２Ａ類(lèi)在藥品中出現(xiàn)的相對(duì)可能性高，包括鈷（Ｃｏ）、Ｎｉ和釩（Ｖ）。因此，基于風(fēng)險(xiǎn)考慮，對(duì)于１ 類(lèi)、２Ａ 類(lèi)元素，需要對(duì)所有給藥途徑和來(lái)源進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。２Ｂ 類(lèi)元素包括 Ａｇ 和 Ａｕ、鈀（ Ｐｄ）、鉑（Ｐｔ）等，由于其元素豐度較低、與其他物料共生的可能性較低，出現(xiàn)的概率較小，因此僅在有意添加的情形下需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。３類(lèi)元素的特點(diǎn)是針對(duì)不同給藥途徑呈現(xiàn)不同的毒性，包括鋇（Ｂａ）、鉻（Ｃｒ）、（Ｃｕ）、鋰（Ｌｉ）等。Ｑ３Ｄ 以 ＰＤＥ ５００ μｇ·ｄ－１作為一個(gè)界限，針對(duì)毒性較低、ＰＤＥ ＞ ５００ μｇ·ｄ－１的３ 類(lèi)元素，僅需在有意添加的情形下需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。針對(duì)毒性較高、ＰＤＥ ＜ ５００ μｇ·ｄ－ １的３類(lèi)元素，則即使無(wú)意添加也需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
對(duì)于 Ｑ３Ｄ 指南表中未列出的其他元素，如鋁（Ａｌ）、硼（Ｂ）、鈣（Ｃａ）、鐵（Ｆｅ）等，由于固有毒性低或區(qū)域監(jiān)管的差異，未被 Ｑ３Ｄ 統(tǒng)一確定 ＰＤＥ 值，應(yīng)遵從適用于特定元素的其他指導(dǎo)原則和／ 或地方法規(guī)和規(guī)范。例如，針對(duì)注射劑中的鋁元素，由于對(duì)于腎功能降低或受損的患者，以及腎功能不成熟的早產(chǎn)兒和新生兒而言，容易發(fā)生鋁元素中毒風(fēng)險(xiǎn)，因此建議研究者針對(duì)此類(lèi)產(chǎn)品需關(guān)注進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，其中對(duì)于全腸外營(yíng)養(yǎng)類(lèi)產(chǎn)品（ＴＰＮ）的大容量注射液中鋁元素含量通常不得超過(guò) ２５ μｇ·Ｌ－１。
Ｑ３Ｄ 針對(duì)不同給藥途徑提供了元素雜質(zhì)的安全性評(píng)估原則，同一元素在不同給藥途徑下的 ＰＤＥ值可能不同。對(duì)于口服、注射、吸入途徑，可參考Ｑ３Ｄ 附錄 ２ 提供的相應(yīng)給藥途徑下的 ＰＤＥ 值。對(duì)于皮膚給藥途徑，可參考 Ｑ３Ｄ 附錄 ５ 提供的皮膚給藥途徑下的 ＰＤＥ 值和濃度限度（ＣＴＣＬ）值。對(duì)于其他給藥途徑，Ｑ３Ｄ 提供了評(píng)價(jià)原則的基本考慮，當(dāng)有必要確定其他給藥途徑的 ＰＤＥ 時(shí)，可參考 Ｑ３Ｄ指南中所述的概念進(jìn)行推算，推算的基本原則包括啟動(dòng)點(diǎn)的選擇、生物利用度、校正因子等考慮。
3、元素雜質(zhì)研究的基本考慮
根據(jù)元素雜質(zhì)分析評(píng)估的研究思路，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以分為 ３ 個(gè)環(huán)節(jié)：首先，識(shí)別已知和潛在的元素雜質(zhì)來(lái)源；然后確定實(shí)測(cè)或預(yù)測(cè)的雜質(zhì)水平，通過(guò)與既定 ＰＤＥ 值比較進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；最后，總結(jié)和記錄風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定合理的控制策略。 在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的具體環(huán)節(jié)中，應(yīng)結(jié)合品種特性進(jìn)行元素雜質(zhì)分析評(píng)估，包括劑型、給藥途徑、藥品最大日劑量、藥品及各組分的理化特性、生產(chǎn)工藝等，從而科學(xué)地指導(dǎo)后續(xù)控制策略的合理建立。
３．１ 識(shí)別元素雜質(zhì)的潛在來(lái)源
在藥品生產(chǎn)中，元素雜質(zhì)的潛在來(lái)源主要包括：在原料藥、輔料等藥品組分生產(chǎn)中有意添加元素；非有意添加但在藥品生產(chǎn)所用原料藥、輔料及水中可能存在的元素，包括生產(chǎn)設(shè)備可能引入到原料藥和／ 或藥品中的元素以及包裝系統(tǒng)可能遷移至藥品中的元素［８］。
在了解潛在來(lái)源的基礎(chǔ)上，需結(jié)合給藥途徑、生產(chǎn)工藝等信息，確認(rèn)各潛在來(lái)源中需要研究的元素雜質(zhì)種類(lèi)。 針對(duì)所有給藥途徑，只要是有意添加的１，２Ａ，２Ｂ 和／ 或 ３ 類(lèi)元素都需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 針對(duì)非有意添加的元素，則需按不同給藥途徑的要求進(jìn)行分析評(píng)估。 其中，對(duì)于口服、注射、吸入、皮膚給藥途徑，１ 類(lèi)和 ２Ａ 類(lèi)均需要進(jìn)行分析評(píng)估；對(duì)于注射途徑，除 １ 類(lèi)和 ２Ａ 類(lèi)外，還需對(duì) ３ 類(lèi)元素中的Ｌｉ，Ｓｂ，Ｃｕ 進(jìn)行分析評(píng)估；對(duì)于吸入途徑，則需對(duì)全部 ３ 類(lèi)元素進(jìn)行分析評(píng)估。 由此可見(jiàn)，同一種原料藥或輔料等藥品組分，當(dāng)不同供應(yīng)商采用不同生產(chǎn)工藝或與不同給藥途徑制劑關(guān)聯(lián)使用時(shí)，在研究與評(píng)價(jià)中所關(guān)注的元素評(píng)估種類(lèi)可能不同，需要結(jié)合品種具體情況具體分析。 研究者可基于先驗(yàn)知識(shí)、公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)、相似工藝的數(shù)據(jù)、供應(yīng)商信息或數(shù)據(jù)、制劑組分和／ 或制劑的檢驗(yàn)等信息和數(shù)據(jù)用于支持風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 其中，原料藥、輔料、包裝系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備供應(yīng)商提供的關(guān)于潛在元素雜質(zhì)的信息有助于研究者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
３．２確定實(shí)測(cè)或預(yù)測(cè)的雜質(zhì)水平
通常可采用藥品方法和藥品組分方法［９］ 對(duì)雜質(zhì)水平進(jìn)行實(shí)測(cè)或預(yù)測(cè)，并將結(jié)果與 ＰＤＥ 值進(jìn)行比較。 其中藥品方法是直接對(duì)代表批藥品中元素雜質(zhì)進(jìn)行檢查，采用該方法同樣需要對(duì)可能引入的元素雜質(zhì)來(lái)源進(jìn)行分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。藥品組分方法是一種相對(duì)先進(jìn)的方法，是對(duì)各組分可能引入的元素雜質(zhì)進(jìn)行識(shí)別、評(píng)估和總結(jié)，并將各組分引入的元素之和與 ＰＤＥ 值進(jìn)行比較。 藥品組分方法的優(yōu)勢(shì)為便于開(kāi)展上游控制、變更管理和 ＯＯＳ 調(diào)查。 如果某些藥品組分?jǐn)?shù)據(jù)缺失，研究者也可以采用二者結(jié)合的評(píng)估方法。
在采用藥品方法和藥品組分方法進(jìn)行研究分析時(shí)，可采用表１所列出的４種計(jì)算方法，將 ＰＤＥ 值轉(zhuǎn)換為便于進(jìn)行藥品評(píng)價(jià)的濃度限度。
其中，方法１和方法２ａ均為藥品組分方法，且計(jì)算的是通用濃度限度，是以 ＰＤＥ 值除以藥品最大日劑量計(jì)算濃度限度，并將該限度用于規(guī)定每一種藥品組分。此類(lèi)研究方法的優(yōu)勢(shì)是在藥品開(kāi)發(fā)過(guò)程中，藥品組分比例的任何調(diào)整均不會(huì)使藥品元素水平超出ＰＤＥ。方法 １ 和方法 ２ａ 之間的區(qū)別在于，方法 １ 以 １０ ｇ 作為每日最大劑量進(jìn)行計(jì)算，使用該方法的前提是假設(shè)藥品實(shí)際最大日劑量≤１０ ｇ；而方法 ２ａ 則以藥品實(shí)際最大日劑量進(jìn)行計(jì)算。
方法 ２ｂ 同樣為藥品組分方法，但計(jì)算的是各組分特定的濃度限度。該方法以研究者設(shè)定的各組分中元素雜質(zhì)的允許濃度與藥品中各組分最大日劑量乘積之和進(jìn)行計(jì)算，并要求低于 ＰＤＥ 值。該方法尤其適用于某個(gè)元素在某些藥品組分中的最大允許濃度高于方法 １ 或方法 ２ａ 計(jì)算的通用濃度限度，并需要由其他組分以更低的允許濃度進(jìn)行補(bǔ)償?shù)那樾巍?/span>
方法 ３ 是藥品分析方法，即測(cè)定最終藥品中每個(gè)元素的濃度，要求藥品中元素雜質(zhì)的允許限度與藥品最大日劑量乘積低于 ＰＤＥ 值。藥品分析方法比較直觀，但需要注意的是，使用該方法存在一定的潛在風(fēng)險(xiǎn)，若最終藥品實(shí)測(cè)結(jié)果超出了控制閾值或ＰＤＥ 值而研究者對(duì)各組分缺乏深入分析評(píng)估，則很難發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的根源，也就很難有針對(duì)性地建立額外的控制策略。
在進(jìn)行元素雜質(zhì)研究時(shí)，應(yīng)考慮元素雜質(zhì)水平的變異性。通常在缺乏其他證明的情況下，研究者可通過(guò)提供 ３ 批代表性生產(chǎn)規(guī)模或 ６ 批代表性中試規(guī)模的組分或藥品的數(shù)據(jù)來(lái)建立元素雜質(zhì)水平和變異性。對(duì)于一些具有固有變異性的組分（如礦物來(lái)源輔料），可能還需要額外的數(shù)據(jù)。
３．３ 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略
研究者可以采用ＩＣＨＱ９ 中所述的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則［１０］ 開(kāi)發(fā)藥品中元素雜質(zhì)的控制策略。根據(jù)科學(xué)的認(rèn)知和原則進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的程度和形式應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)成正比。研究者在得到各潛在元素分析評(píng)估的結(jié)果之后，可將各元素雜質(zhì)的分析結(jié)果分別與控制閾值和 ＰＤＥ值進(jìn)行比較，這是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重點(diǎn)環(huán)節(jié)之一。控制閾值為 ＰＤＥ 值的 ３０％ 是判斷實(shí)測(cè)元素雜質(zhì)水平顯著性的衡量指標(biāo)，也是決定后續(xù)是否啟動(dòng)額外控制的啟動(dòng)點(diǎn)。需要關(guān)注的是，如藥品為皮膚給藥途徑，控制閾值還需考慮皮膚給藥途徑濃度限度（ＣＴＣＬ）值的 ３０％ 。如兩者計(jì)算結(jié)果出現(xiàn)差異時(shí)，應(yīng)按最低限度進(jìn)行要求。
通過(guò)比較評(píng)估將產(chǎn)生 ３ 種情形，即元素雜質(zhì)分析結(jié)果分別低于控制閾值、高于控制閾值但低于ＰＤＥ 值以及高于 ＰＤＥ 值。研究者應(yīng)根據(jù)具體情形依次確定合理的控制策略。
首先，如果藥品中所有來(lái)源的總元素雜質(zhì)水平始終低于控制閾值，那么當(dāng)研究者對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了適當(dāng)?shù)脑u(píng)估并證明了對(duì)元素雜質(zhì)的充分控制時(shí)，則不再需要額外的控制。
其次，如果某元素雜質(zhì)水平超出控制閾值但未超出 ＰＤＥ 值，那么就需要建立額外的控制方法以保證藥品中元素雜質(zhì)水平不超過(guò) ＰＤＥ 值。額外的控制方法可以基于風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源，選擇以下一種或幾種方式：調(diào)整生產(chǎn)工藝，通過(guò)純化操作將元素雜質(zhì)降低至控制閾值之下；通過(guò)工藝過(guò)程中或上游控制，將藥品中元素雜質(zhì)的濃度限制在控制閾值以下；建立輔料或物料（如合成中間體）的標(biāo)準(zhǔn)限度；建立原料藥的標(biāo)準(zhǔn)限度；建立制劑的標(biāo)準(zhǔn)限度；選擇合適的包裝系統(tǒng)等。具體選擇何種額外控制措施取決于研究者對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別及把控程度。
如果某元素雜質(zhì)水平超出 ＰＤＥ 值，則首先應(yīng)考慮建立控制使之低于 ＰＤＥ 值。如果額外的控制經(jīng)過(guò)努力確實(shí)無(wú)法實(shí)現(xiàn)或無(wú)法成功，且在某些特定情形下（如間隔給藥、短期給藥等）時(shí)，可參考 Ｑ３Ｄ 指南 ３. ３ 章節(jié)對(duì)高于既定 ＰＤＥ 值的擬定水平進(jìn)行安全性論證，例如使用調(diào)整因子的次因子法，該部分則更多涉及藥理毒理專(zhuān)業(yè)的研究與評(píng)價(jià)。
最后，需將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果、評(píng)估考慮、相應(yīng)的控制策略及結(jié)論以表格、文字等形式進(jìn)行總結(jié)。表２ 提供了某化學(xué)藥品元素雜質(zhì)控制策略總結(jié)概述的分析示例。該示例通過(guò)回顧藥品中各組分有意添加的任何元素，確定與藥品生產(chǎn)所用輔料相關(guān)的任何潛在元素或雜質(zhì)，確定從生產(chǎn)設(shè)備、包裝系統(tǒng)中浸出的任何已知或預(yù)期的元素雜質(zhì)，記錄特定的元素雜質(zhì)并通過(guò)總結(jié)藥品各組分的貢獻(xiàn)，計(jì)算潛在元素雜質(zhì)的總貢獻(xiàn)。在評(píng)估各組分中元素雜質(zhì)水平的變異性基礎(chǔ)上，采用所有元素雜質(zhì)的總貢獻(xiàn)與控制閾值進(jìn)行對(duì)比。示例中的對(duì)比結(jié)果顯示，除 Ｐｄ 元素外，其他元素雜質(zhì)均小于控制閾值，無(wú)需進(jìn)一步控制；而藥品中 Ｐｄ 元素超出控制閾值，需要建立額外的控制。根據(jù)元素來(lái)源分析，該元素僅由原料藥合成工藝中的催化劑引入，最終研究者選擇建立原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，以保證藥品中 Ｐｄ 水平不超過(guò) ＰＤＥ 值。
３．４ 生命周期管理
ＩＣＨ Ｑ１０指出藥品和工藝知識(shí)的管理應(yīng)從研發(fā)開(kāi)始并貫穿于藥品商業(yè)生命直至藥品撤市［１１］。隨著商業(yè)化生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)的逐步積累，這些知識(shí)可用來(lái)進(jìn)一步提升對(duì)工藝的理解和工藝性能，同時(shí)伴隨藥品某些組分的元素雜質(zhì)數(shù)據(jù)信息的積累豐富，將有利于建立更加科學(xué)合理的元素雜質(zhì)控制策略。由此可見(jiàn)，控制策略并非一成不變。如果藥品或組分的變更對(duì)藥品中元素雜質(zhì)的量有潛在影響，研究者應(yīng)重新進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并對(duì)原來(lái)的控制策略進(jìn)行重新評(píng)估。
３．５ Ｑ３Ｄ（Ｒ２） 新修訂內(nèi)容及關(guān)注點(diǎn)
Ｑ３Ｄ（Ｒ２）與 Ｑ３Ｄ （ Ｒ１ ） 相比，主要有 ３ 方面的更新， 包括：① 修訂了附錄 ２ 中 Ａｕ，Ａｇ 和 Ｎｉ 的 ＰＤＥ?；谡{(diào)整了計(jì)算中引用的校正因子、引用新的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等原因，Ｒ２ 版調(diào)整了 ３ 種元素 ＰＤＥ。其中 Ａｕ 的口服、注射、吸入途徑的 ＰＤＥ 依次由“１００，１００，１μｇ·ｄ－ １”修訂為“３００，３００，３μｇ·ｄ－１”；Ａｇ的注射途徑ＰＤＥ 由“１０ μｇ·ｄ－ １”修訂為“１５μｇ·ｄ－１”；Ｎｉ的吸入途徑ＰＤＥ 由“５ μｇ·ｄ－ １”修訂為“６μｇ·ｄ－１”。②相應(yīng)修訂了附錄 ３ 中 Ａｕ 和 Ａｇ 的各論。③ 新增了附錄 ５：皮膚和透皮給藥途徑的元素雜質(zhì)的限度。由于除了口服、注射、吸入途徑外，皮膚給藥途徑是尚未正式建立元素雜質(zhì) ＰＤＥ 的藥品中占比較大的一類(lèi)，在遵循 Ｑ３Ｄ 基本原則的基礎(chǔ)上，Ｒ２ 版經(jīng)協(xié)調(diào)統(tǒng)一研究提供了皮膚給藥途徑元素雜質(zhì)研究的具體要求。
與其他給藥途徑相比，皮膚給藥途徑藥品的元雜質(zhì)研究存在其獨(dú)特性。由于皮膚的功能特點(diǎn)，皮膚是一種非常有效的環(huán)境屏障，尤其是對(duì)帶電荷物質(zhì)（如金屬離子）。而元素雜質(zhì)通常與活性成分的理化性質(zhì)有很大差異，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，即使存在促滲劑，元素雜質(zhì)通常也很難通過(guò)完整皮膚吸收。文獻(xiàn)報(bào)道大多數(shù)元素雜質(zhì)的全身暴露吸收均 ＜ １％［１２］。經(jīng) Ｑ３Ｄ 工作組各個(gè)成員國(guó)家開(kāi)展的全面文獻(xiàn)調(diào)研，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)元素雜質(zhì)及其配對(duì)離子的定量數(shù)據(jù)缺失，因此 Ｑ３Ｄ 決定建立一種適用于大多元素的通用安全限度計(jì)算方法。同時(shí)，考慮到存在較多可能影響透皮吸收和全身生物利用度的影響因素，比如元素的物理狀態(tài)、離子化、溶解度、藥物給藥的持續(xù)時(shí)間、給藥面積、身體部位等，因此從風(fēng)險(xiǎn)最大角度衡量，指南最終確定，對(duì)于除了 Ａｓ 和鉈（Ｔｉ）之外的大多數(shù)元素雜質(zhì)，在注射給藥途徑 ＰＤＥ 的基礎(chǔ)上使用的是１０倍系數(shù)，即皮膚給藥途徑ＰＤＥ是注射ＰＤＥ的１０倍。而對(duì)于Ａｓ和Ｔｉ而言，基于透皮吸收相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，分別確定其皮膚 ＰＤＥ 為注射 ＰＤＥ 的２ 和 １ 倍。
在皮膚給藥途徑藥品的元素雜質(zhì)研究評(píng)價(jià)中，還引入的一個(gè)新概念，即ＣＴＣＬ，提出這個(gè)概念的原因是對(duì)于Ｎｉ和Ｃｏ，元素雜質(zhì)的濃度可能引起過(guò)敏個(gè)體的皮膚反應(yīng)。因此，除了ＰＤＥ外，應(yīng)該限制濃度。而對(duì)于其他元素雜質(zhì)，由于引起過(guò)敏反應(yīng)的閾值約等于或遠(yuǎn)大于皮膚給藥途徑ＰＤＥ，因此不需要額外控制［１３］。
皮膚用藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估基本考慮與前面所述一致。需要額外注意的是，對(duì)于 Ｎｉ 和 Ｃｏ，除了考慮相對(duì)于ＰＤＥ 的藥品中元素雜質(zhì)的水平外，還需要評(píng)估相對(duì)于ＣＴＣＬ 的藥品中該元素雜質(zhì)的濃度（μｇ·ｇ－ １）。當(dāng)兩者計(jì)算結(jié)果出現(xiàn)差異時(shí)，應(yīng)符合最低限度要求。如以 Ｃｏ 為例，其 ＰＤＥ 為 ５０ μｇ·ｄ－ １，如藥物最大日劑量１ ｇ，計(jì)算出濃度為 ５０ μｇ·ｇ－ １，超出 ＣＴＣＬ３５μｇ·ｇ－１，評(píng)價(jià)時(shí)則應(yīng)使用 ＣＴＣＬ 限度 ３５ μｇ·ｇ－１；如藥物最大日劑量 １０ ｇ，計(jì)算出濃度為 ５ μｇ·ｇ－１，低于 ＣＴＣＬ，則應(yīng)使用 ＰＤＥ 轉(zhuǎn)換的濃度限度 ５ μｇ·ｇ－ １。
同時(shí)，建議在研究中關(guān)注以下幾點(diǎn)：①皮膚給藥途徑ＰＤＥ適用于長(zhǎng)期每天皮膚給藥。②考慮到受損的基底細(xì)胞層能夠促進(jìn)元素雜質(zhì)直接進(jìn)入真皮及其周?chē)埽赡軙?huì)增加全身吸收。 因此，皮膚給藥途徑的 ＰＤＥ 值不適用于治療表皮的基底細(xì)胞層受到實(shí)質(zhì)性破壞的皮膚給藥藥品，如皮膚潰瘍、二度和三度燒傷、大皰瘡等這種藥物會(huì)與真皮接觸的適應(yīng)證，但可適用于治療皮膚擦傷或者其他快速愈合急性損傷的藥品，如小傷口、針刺等這些與表皮基底細(xì)胞層實(shí)質(zhì)性破壞無(wú)關(guān)的日常皮膚損傷。 ③ 如皮膚給藥藥品的每日最大給藥劑量無(wú)法確定，建議對(duì)最差情況暴露進(jìn)行合理評(píng)估并以此作為后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)。 ④ ＣＴＣＬ 是按照每日用藥一次計(jì)算得出，可接受的濃度可以根據(jù)每日最大使用次數(shù)以及對(duì)各種因素（如藥物在皮膚上的停留時(shí)間） 的評(píng)估進(jìn)行校正。
4、結(jié)語(yǔ)
ＩＣＨ Ｑ３Ｄ（Ｒ２）是經(jīng) ＩＣＨ 協(xié)調(diào)統(tǒng)一的元素雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則，作為 ＩＣＨ Ｑ３ 雜質(zhì)系列指南之一，在已有的有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑研究基礎(chǔ)上，Ｑ３Ｄ（Ｒ２）建立了元素雜質(zhì)的分析評(píng)估方法，強(qiáng)調(diào)了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估理念，提供了口服、注射、吸入、皮膚給藥途徑中需分析評(píng)估的元素種類(lèi)及 ＰＤＥ 值，對(duì)于提升藥品質(zhì)量具有重要意義。 隨著科學(xué)發(fā)展技術(shù)進(jìn)步，研究技術(shù)要求與國(guó)際接軌的目的是為了更好地服務(wù)于我國(guó)公眾健康需求和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。 研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)參照 Ｑ３Ｄ（Ｒ２）指南相關(guān)要求進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并基于風(fēng)險(xiǎn)、基于科學(xué)合理制定元素雜質(zhì)控制策略，同時(shí)加強(qiáng)全生命周期管理，以促使藥品整個(gè)生命周期的持續(xù)改進(jìn)，為患者提供高質(zhì)量藥品。
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