摘要：兒童藥物良好的適口性可提高給藥劑量的準(zhǔn)確性和給藥方案的依從性。許多活性藥物成分具有不良的味道，因此需要開發(fā)有效的掩味方法以改善兒童藥物的適口性。本文主要介紹了常用的掩味技術(shù)和口感評價方法，并結(jié)合案例對掩味效果藥學(xué)評價的關(guān)注點、一般原則等方面提出建議，以期為兒童藥物掩味技術(shù)的開發(fā)提供參考。
相比成人，由于兒童的發(fā)育正處在旺盛階段，使得兒童對味道的感知尤為敏感，而相應(yīng)的耐受性更差。兒童堅持服藥率的高低往往歸因于處方和適口性。兒童藥物良好的適口性可提高給藥劑量的準(zhǔn)確性和給藥方案的依從性，對于滿足兒童臨床用藥需求至關(guān)重要。許多活性藥物成分具有不良味道，因此有必要利用掩味技術(shù)來改善兒童藥物的適口性[1-3]。通常，掩味技術(shù)和掩味輔料的選擇是根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、劑型以及藥物與掩味輔料的相容性來確定[4]。兒童藥物開發(fā)中，采用科學(xué)、合理的口感評價方法是兒童用藥開發(fā)和評價的關(guān)鍵。本品介紹了常用的掩味技術(shù)及體內(nèi)外口感評價方法，結(jié)合案例對掩味方法開發(fā)和口感評價藥學(xué)關(guān)注點提出建議。
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1、 掩味技術(shù)
藥物的苦味等不良味道是影響兒童用藥依從性的重要制約因素。以苦味為例，苦味的感受依靠舌頭上味蕾與苦味物質(zhì)的接觸，激活苦味受體蛋白，從而興奮味覺中樞感受到苦味，因此掩味的關(guān)鍵在于阻斷味蕾與藥物的接觸或干擾味蕾對藥物的感知[5]。掩味方法根據(jù)味覺傳遞機(jī)制主要分為兩類。第一類涉及阻斷味覺傳遞途徑，包括矯味劑和苦味抑制劑，其通過與藥物競爭刺激味覺受體細(xì)胞來避免藥物的苦味。第二種類型涉及制劑學(xué)手段，目的是防止藥物在唾液中釋放而掩蓋藥物的苦味，如采用物理屏障、藥物性質(zhì)修飾、制備成固體分散體、微球、微囊等掩味技術(shù)來防止口腔中不良藥物味道的釋放[6]。
1.1 阻斷味覺傳遞途徑
1.1.1 矯味劑
用來掩蓋藥物不良味道的最常用方法之一是添加矯味劑，其原理在于混淆大腦對味覺的感受。矯味劑可按多種方式進(jìn)行分類，按照口味通?？煞譃樘鹞秳ㄕ崽恰⑻蔷c、果糖、紐甜等）、酸味劑（枸櫞酸、枸櫞酸鈉等）和芳香劑（各種水果口味的香精、天然揮發(fā)油）[6,7]。按照來源分類，又可分為人工矯味劑和天然矯味劑兩種。
使用甜味劑和芳香劑通常是研究的首選方法，因為有多種可供選擇的甜味劑和芳香劑，且不需要特定的生產(chǎn)技術(shù)或設(shè)備，技術(shù)難度低，活性藥物成分釋放速率及生物利用度一般不受影響。研究表明阿斯巴甜可改善吡格列酮口崩片的口感，薄荷、甘草香精和三氯蔗糖作為矯味劑可顯著抑制雙氯芬酸鈉口溶膜的苦味[4,8]。然而，對于極苦的高溶解性化合物，僅通過在藥物處方中添加矯味劑的方式可以減少但不能消除藥物的苦味，需與其他掩味技術(shù)聯(lián)合使用。Yang 等[9]研究發(fā)現(xiàn)羥丙基-β-環(huán)糊精與 0.09%糖精鈉組合可有效掩蓋鹽酸利多卡因苦味。對于甜味劑，每日可接受攝入量（acceptable daily intake, ADI）較為重要，如果超過限量，可能會產(chǎn)生致癌作用、血糖升高等不良反應(yīng)，對于嚴(yán)重肝腎功能不全者、果糖不耐受患者、苯丙酮尿癥患者等應(yīng)限制使用某些特定甜味劑[10]。此外，還應(yīng)注意藥物不能對兒童有太強(qiáng)的吸引力，過度適口的藥物會增加患者的依從性，避免藥物過量對兒童患者造成身體傷害[1]。
1.1.2 苦味抑制劑
苦味抑制劑是通過阻斷向大腦發(fā)送苦味信號或與藥物競爭苦味受體而達(dá)到掩蓋苦味目的，是大多數(shù)藥物的通用抑制劑。常用的苦味抑制劑包括單磷酸腺苷（adenosine monophosphate, AMP）及其衍生物、阿魏酸和咖啡酸及苯乙烯酸衍生物、磷脂酸等[4]。與傳統(tǒng)的矯味劑相比，苦味抑制劑掩味效果更好，而且低濃度下即可生效，因此適用于無法使用大量輔料進(jìn)行掩味的口腔膜劑[11]。目前苦味抑制劑的種類和適用的藥物較少，其掩味機(jī)制復(fù)雜，不良反應(yīng)研究尚不完全。
1.2 防止口腔中不良味道的釋放
1.2.1 物理屏障
掩蓋藥物不良口味最常用的方法之一是建立物理屏障，通過有效避免制劑中有苦味的活性藥物成分在口腔中溶出，從而達(dá)到掩味目的。聚合物包衣是一種相對簡單的掩味手段，包衣膜通常在唾液中溶解度較差，藥物顆粒包裹在包衣膜中不能在口腔中溶解，進(jìn)而達(dá)到了味覺掩蔽的目的[12]。環(huán)糊精含有疏水性空腔和親水性外表面，通過將疏水性藥物包合在疏水性空腔內(nèi)，避免藥物與味蕾接觸而掩味。目前應(yīng)用最廣的為 β-環(huán)糊精及其衍生物，研究發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精除用于掩味，還可以通過與藥物形成復(fù)合物的形式提高難溶性藥物在水中的溶解度[13]。例如，舌下含服咪達(dá)唑侖通常用于兒科患者的術(shù)前用藥，羥丙基 β-環(huán)糊精與蔗糖組合使用，在改善舌下給藥藥物的味道同時提高了藥物的水溶性[14,15]。β-環(huán)糊精具有水溶性高、無毒、制備工藝簡單等優(yōu)點，然而該方法掩味同樣存在局限性：一是環(huán)糊精包合物可能會提高難溶性藥物的溶解度，從而改變藥物的藥代動力學(xué)特征和生物利用度，導(dǎo)致安全性隱患；二是制劑中的其他輔料可能會與藥物競爭進(jìn)入環(huán)糊精的空穴內(nèi)，使藥物泄漏，從而降低包合物穩(wěn)定性和掩味效果。
離子交換樹脂是一種不溶于水的大分子聚合物，結(jié)構(gòu)中含有酸性或堿性基團(tuán)可以與藥物進(jìn)行離子交換[6]。其掩味機(jī)制為藥物進(jìn)入離子交換樹脂內(nèi)腔形成絡(luò)合物，絡(luò)合物在中性的口腔環(huán)境中保持結(jié)構(gòu)完整性，苦味釋放極少。樹脂與藥物形成的絡(luò)合物必須在 pH 6~7 的唾液中保持穩(wěn)定，在腸 pH 值條件下（pH＜5），藥物應(yīng)迅速、幾乎完全釋放，以防止生物利用度降低[1]。在選擇樹脂時，應(yīng)注意活性藥物成分的離子特性應(yīng)與離子交換樹脂相反，才能進(jìn)行陰離子-陽離子相互交換。例如，鹽酸倍他司汀和馬來酸氯苯那敏可與陽離子交換樹脂絡(luò)合以達(dá)到掩味目的[16-18]，而利培酮適用于陰離子交換樹脂[19]。但是，人口腔內(nèi)也會存在少量離子，這些離子也會與樹脂材料發(fā)生離子交換，故對于某些水溶性很強(qiáng)的藥物，制備成樹脂后可能仍有苦味，此時還需要聯(lián)用其他一些掩味方法。
1.2.2 藥物結(jié)構(gòu)修飾
通過降低藥物在唾液中的溶解度和/或降低藥物對味覺受體的親和力，前藥被廣泛用于掩味目的。研究表明酚類官能團(tuán)對味覺受體存在相互作用。對乙酰氨基酚的苦味是由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有酚羥基，通過對酚羥基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾可以抑制對乙酰氨基酚與苦味受體的相互作用，從而掩蓋其苦味。在一項研究中，通過合成對乙酰氨基酚的脯氨酸前藥，開發(fā)出一種可以掩蓋苦味的咀嚼劑型[7]。另一種掩味策略是將水溶性藥物轉(zhuǎn)化為不易溶解的鹽形式或者多晶型，成鹽后或溶解度低的晶型均可以通過降低藥物在唾液中的溶解度使得藥物無味。氯霉素的極端苦味限制了其在兒童制劑中的使用，將氯霉素結(jié)構(gòu)修飾為微溶的氯霉素棕櫚酸酯，由于其水溶性低可減少苦味，在體內(nèi)經(jīng)水解反應(yīng)，產(chǎn)生發(fā)揮藥物活性的氯霉素[20]。
此外，還可通過調(diào)節(jié)酸堿度使藥物溶解度降低，從而達(dá)到掩味的目的，主要適用于溶解度隨 pH 值降低而顯著增加的藥物。其原理為在制劑中加入堿性物質(zhì)，服用時制劑使口腔中 pH 值升高以減小苦味藥物溶解度，而到達(dá)胃腸道時，制劑中少量的堿性物質(zhì)很快被酸性環(huán)境中和，藥物溶解度得以增加，從而促進(jìn)吸收[21]。
1.2.3 固體分散體
分散體制備技術(shù)是將藥物無定形地分散在固體載體材料中，形成固體分散體的技術(shù)。利用載體的包蔽作用可掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば裕€可延緩藥物的水解和氧化進(jìn)程。固體分散體常用的制備方法有熱熔擠出法、溶劑法、熔融制粒、噴霧干燥法等[22]。Pimparade 等[23]利用熱熔擠出技術(shù)制備了檸檬酸咖啡因口崩片，乙基纖維素與檸檬酸三乙酯一起被用作聚合物載體。體外測試結(jié)果顯示，其在人工唾液介質(zhì)中少量釋放，超過 80%藥物 30 min 內(nèi)在模擬胃液中釋放，與此同時檸檬酸咖啡因的苦味明顯地被掩蓋。使用固體分散體工藝掩味效果良好，但同時也存在一些局限性，例如載藥量低、藥物高度分散狀態(tài)下的原料藥的穩(wěn)定性等問題，需要進(jìn)一步考察[24]。
1.2.4 其他掩味技術(shù)
微球、微囊是利用天然或合成的高分子材料為成球材料，將藥物包裹或分散在成球材料中，降低或減少味蕾與藥物的接觸，以達(dá)到掩蓋藥物苦味和降低藥物刺激性的目的。Qin 等[25]采用噴霧干燥工藝以十八醇和單硬脂酸甘油酯為材料制備了布洛芬脂質(zhì)微球，以掩蓋活性藥物成分的不良味道。Yi 等[26]通過使用噴霧干燥技術(shù)用胃溶性聚合物尤特奇 E100 制備微囊，以掩蓋枸櫞酸西地那非的苦味。此外，還可通過制備成脂質(zhì)體和納米乳劑來掩蓋口感。磷脂脂質(zhì)體適合于水溶性差的藥物的包封，同時滿足掩味和提高生物利用度的需要[27]。有研究[28]證實了用制備成口服液體系劑的克拉維酸包裹納米自乳化給藥系統(tǒng)，可以有效地掩蓋藥物的苦味。
2、 掩味技術(shù)的開發(fā)與口感評價
2.1 掩味技術(shù)的應(yīng)用
藥物常用的掩味手段包括添加矯味劑、增加包衣、形成復(fù)合物、制備微球等。據(jù)統(tǒng)計，已有多個兒童及成人用藥品開發(fā)了不同掩味技術(shù)（表 1[8,20,29-39]）：
Table 1 Examples of various taste masking techniques
2.2 口感評價方法
在兒童口服制劑的開發(fā)過程中，口感評價是一項重要的研究內(nèi)容，主要的評價方法有體外溶出、電子舌、動物偏好實驗、人群嘗味評價等方法。體外溶出實驗一般以模擬唾液為介質(zhì)（介質(zhì)體積優(yōu)選 1～3 mL），檢測前 5 min 內(nèi)（尤其是前 30 s）的藥物釋放量，此方法間接評估掩味技術(shù)是否達(dá)標(biāo)。電子舌是一種利用傳感器陣列感測樣品的特征響應(yīng)信號，通過信號識別處理對樣品進(jìn)行定量、定性分析的測定系統(tǒng)，具有靈敏度高、客觀性強(qiáng)等優(yōu)點，但目前的傳感器尚不能完全模擬人舌的全部味覺受體，分析結(jié)果尚需經(jīng)人群嘗味法進(jìn)一步驗證[40,41]。動物偏好實驗通常采用雙瓶偏好實驗或單瓶攝取實驗來判斷受試動物的味覺偏好及動物反應(yīng)與藥物濃度的相關(guān)性[42]。人群嘗味評價在口服制劑的口感評價中最為常用，能夠直觀反映人體真實感受，是一種簡便易行的評價方法。常用的評價方法包括排序評分法、模糊數(shù)學(xué)綜合評價、視覺模擬評分法、單一樣品對照評價法、苦度值等級評價法、多因素調(diào)查評價法、量度匹配幅度標(biāo)記評價法等，但該方法不適用于有毒或有刺激性成分的藥物[43]，且涉及醫(yī)學(xué)倫理等問題，結(jié)果主觀性強(qiáng)，個體差異較大。
由于成人和兒童之間以及不同年齡段兒童之間的味覺感知、敏感性和耐受性存在差異，使得兒童用藥的口感評價更加復(fù)雜。上述口感評價方法都存在一定的局限性，單獨(dú)使用一種方法的實驗結(jié)果不夠全面和準(zhǔn)確。因此，在口感評價過程中建議選擇不同方法對結(jié)果相互確證，以便更客觀、真實地反映藥物的口感情況。
2.3 掩味技術(shù)開發(fā)和口感評價案例分析
兒童藥物開發(fā)時，建議參照《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》根據(jù)藥物應(yīng)用人群的不同年齡選擇適宜的給藥途徑和劑型。在設(shè)計開發(fā)適合目標(biāo)兒科人群年齡的劑型時，除考慮藥物的安全性、有效性外，還需考慮兒童患者用藥的依從性，這一過程需充分考慮掩味的必要性。例如：
2.3.1 案例一
藥物 A 原料藥味苦，需要掩味，制劑目標(biāo)開發(fā)為口崩片，處方工藝開發(fā)中分別對三種掩味技術(shù)進(jìn)行對比研究。方法 1 原料藥與尤特奇 E100 在溶劑中溶解后，通過噴霧干燥工藝制得包合物，添加適當(dāng)輔料濕法制粒再壓片；方法 2 將原料藥與輔料制備成主藥顆粒，采用尤特奇 E100 對主藥顆粒包衣，濕法制粒后壓片；方法 3 采用原料與輔料、矯味劑混合，濕法制粒后壓片。采用人群嘗味法對藥物口感進(jìn)行評價，方法 1 對苦味無掩味效果；方法 2 掩味效果較好，但由于包衣后顆粒粒徑增大，在口腔中沙礫感明顯且崩解時限較長；方法 3 制得制劑口感較好，比方法 2 略苦，但易接受，口腔內(nèi)崩解時間較短。綜合考慮制備工藝的復(fù)雜程度及掩味效果，選擇方法 3 作為擬定工藝。
在進(jìn)行掩味技術(shù)開發(fā)時，首先應(yīng)通過調(diào)研或評估來獲得原料藥的初始味道，一般首選添加矯味劑來掩蓋味道。如果味道仍然不能接受，需要考察原料藥的理化性質(zhì)，這是選擇掩味方式的關(guān)鍵因素。本案例中原料藥味苦，且為水溶性藥物，可選擇利用甲基丙烯酸氨烷基酯（尤特奇）的 pH 值敏感性，即在 pH＞5 條件下溶脹和滲透，pH ≤ 5 條件下溶解，口腔 pH 6~7 條件下不溶解，使其發(fā)揮掩味作用。人群嘗味法通常作為藥學(xué)處方開發(fā)階段進(jìn)行口感設(shè)計的研究方法，首選成人口嘗試驗。但考慮到成人與兒童之間味覺的差異，建議在目標(biāo)年齡段兒童患者中對藥物適口性進(jìn)行評估。在處方工藝篩選中對掩味效果進(jìn)行考察的同時，建議關(guān)注掩味方法對生物利用度的影響[44]。
2.3.2 案例二
藥物 B 原料藥略有酸味，制劑開發(fā)目標(biāo)為混懸顆粒劑，處方中選擇枸櫞酸作為矯味劑，對輔料種類和用量進(jìn)行篩選。該藥物申請成人適應(yīng)癥的同時還擴(kuò)展了 2 歲以上兒童使用人群，申報資料僅簡單說明選擇枸櫞酸作為矯味劑尚不完善。對于兒童人群的適用性，還應(yīng)提供制劑處方口感的相關(guān)研究資料。在兒童人群中開展適口性研究和評估的基礎(chǔ)上，同時應(yīng)基于本品劑型特點結(jié)合顆粒大小、質(zhì)地、給藥體積等藥物特性評估目標(biāo)年齡兒童對藥物的可接受性。
2.3.3 案例三
藥物 C 處方中含有多種無機(jī)鹽成分，溶液具有咸味，口感較差。處方篩選時，對矯味劑安賽蜜、糖精鈉、三氯蔗糖從甜度和口味方面進(jìn)行比較，并經(jīng)適口性研究確認(rèn)三氯蔗糖對制劑的咸味有較好的掩蔽效果，故選擇三氯蔗糖作為矯味劑。由于該藥物臨床用量較高，三氯蔗糖每日最大用量已超出該輔料在兒童制劑中使用的安全限度要求，建議對本品處方進(jìn)一步優(yōu)化。申請人在添加矯味劑改善藥物口感的同時，對于兒童使用人群的藥物還應(yīng)格外關(guān)注輔料的安全用量，建議在處方設(shè)計時參照國內(nèi)外法規(guī)、指導(dǎo)原則等要求選擇適合目標(biāo)人群的輔料種類和用量。
2.3.4 案例四
藥物 D 為改劑型品種，國內(nèi)已批準(zhǔn)上市劑型為片劑，其味苦而兒童不易接受，并且不適合分劑量以滿足個體化給藥的用藥需求。該藥物采用專利技術(shù)開發(fā)為無水吞服顆粒，由含藥包衣微丸和矯味輔料兩部分組成，使用在口腔中不溶解型的包衣材料完全包裹藥物，服藥過程中包衣膜將藥物與口腔黏膜（味蕾）分隔開，掩味效果較好，且處方中含有促進(jìn)唾液分泌和順滑效果的矯味輔料成分，保證無水吞咽服藥，矯味輔料含有水果口味的香精，有助于提高兒童對藥物的接受性。本品開發(fā)為顆粒劑，便于分劑量服用。處方開發(fā)中為研究本品入口后的口感，考察了藥物在人工唾液中的溶出度，結(jié)果顯示，本品在 1 min 時溶出度不超過 3%，原料藥在人體口腔中不會感覺到苦味，制劑有較好的掩味效果。此外，還對本品易吞咽性進(jìn)行考察，研究包括不同唾液量下的凝膠化時間和狀態(tài)等。建議在上述體外研究的基礎(chǔ)上，針對本品的使用人群和劑型特點，在臨床研究中增加適口性研究，并關(guān)注低齡幼兒服用時可能存在嗆咳風(fēng)險。
2.4 掩味技術(shù)開發(fā)和口感評價審評考慮
在兒童藥物開發(fā)時，由于兒童人群的特殊性，其相較于成人機(jī)體系統(tǒng)，各器官發(fā)育不成熟，應(yīng)額外關(guān)注輔料潛在的安全性相關(guān)問題。即使是已常規(guī)用于成人藥品或在已獲批兒童藥品中使用的輔料，仍然需要評估現(xiàn)有資料是否支持在擬定兒童人群中使用，尤其甜味劑、溶劑、防腐劑和著色劑等輔料[10]。在降低風(fēng)險以及確保產(chǎn)品的功效、穩(wěn)定性、適口性、微生物控制和劑量均勻性的前提下，應(yīng)盡可能使用最少種類和最低用量的輔料[3]。歐洲兒童制劑倡議會（EuPFI）創(chuàng)建了兒童制劑安全和毒性信息數(shù)據(jù)庫（STEP Database），可作為兒科制劑開發(fā)中輔料種類的選擇和用量篩選的參考依據(jù)。
對于兒童藥物的藥學(xué)審評，重點關(guān)注掩味方法的開發(fā)資料和口感評價資料，申請人應(yīng)提供足夠的數(shù)據(jù)以支持處方工藝的選擇。由于每種口感評價方法都有其優(yōu)缺點，建議結(jié)合申報品種的基本特點，應(yīng)用人群、臨床給藥途徑等選擇合理的口感評價方法，采用多種方法對口感進(jìn)行綜合評價是兒童用藥適口性研究的優(yōu)選方式。兒童藥物口味應(yīng)是產(chǎn)品全生命周期中持續(xù)關(guān)注的重要問題，早期開發(fā)時口感研究數(shù)據(jù)可能較少，在藥物獲批上市后，建議繼續(xù)收集臨床患者對于口感數(shù)據(jù)的反饋，必要時應(yīng)繼續(xù)完善藥物處方的口味設(shè)計。目前雖然已經(jīng)開發(fā)了多種掩味的方法和技術(shù)，但應(yīng)用于商業(yè)化的案例還比較少，兒童藥物掩味技術(shù)開發(fā)及口感評價還處于積累階段，企業(yè)、高校、科研機(jī)構(gòu)及監(jiān)管部門等各方力量應(yīng)不斷加強(qiáng)先進(jìn)技術(shù)的開發(fā)和利用，促進(jìn)兒童藥物適口性技術(shù)的發(fā)展。
3、 結(jié)語與展望
近年來，為解決兒童用藥研發(fā)中的重點、難點問題，鼓勵和促進(jìn)兒童用藥的研發(fā)，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了一系列兒童用藥專項指導(dǎo)原則，為兒童用藥研發(fā)和審評提供了重要技術(shù)支持與審評依據(jù)。盡管目前已經(jīng)開發(fā)了許多掩味的方法和技術(shù)，但目前批準(zhǔn)的兒童藥物中大多仍采用添加矯味劑、包衣或制粒等傳統(tǒng)方式進(jìn)行掩味，而能夠進(jìn)行商業(yè)化應(yīng)用的新型掩味技術(shù)，如制備微囊、微球、形成復(fù)合物等方法應(yīng)用較少，如何對苦味強(qiáng)烈、高劑量的藥物進(jìn)行有效掩味仍是一個難題[24]。
建立合適的口感評價方法，是兒童藥物的產(chǎn)品開發(fā)和評價的重要環(huán)節(jié)，由于每種口感評價方法都存在一定的局限性，僅采用一種方法可能不能準(zhǔn)確的評估，因此建議選擇不同方法對藥物口感進(jìn)行評價。我國兒童藥物開發(fā)經(jīng)驗尚處于積累階段，隨著新的掩味機(jī)制、掩味材料及制劑工藝的深入研究，相信掩味技術(shù)在不久的將來會有更進(jìn)一步的發(fā)展。
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