本文涉及生物藥臨床劑量探索，臨床模型運用、臨床聯(lián)合用藥、ADC藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立，ADC藥物仿制探討及溝通交流等相關(guān)問答。
IND相關(guān)問題：
問題1:請問在印度上市的生物類似藥進(jìn)口注冊是按3.3類新藥申報嗎？是需要先進(jìn)行臨床試驗嗎？臨床試驗需要做1期試驗還是需要做3期橋接試驗？
A：首先在印度上市的生物類似藥是在原研產(chǎn)品已在中國上市的前提下，那么它申請進(jìn)口注冊時可按3.3類新藥申報，再次它需要申請IND臨床實驗。這個臨床實驗不需要做PK/PD試驗，因為前期研究已經(jīng)做了，但是需要做一個三期的大臨床試驗，就是與原研藥頭對頭比較臨床試驗，這個可能與我們國內(nèi)上市的生物類似藥不同，就是在計算當(dāng)量時，等效介質(zhì)是需要要與中心來進(jìn)行一個溝通交流。
問題2: 關(guān)于一個單抗藥物在1期劑量遞增階段，低劑量組及出現(xiàn)與靶點相關(guān)的惡心嘔吐，那么后續(xù)劑量受試組在首次劑量給藥前，是否需要要給予預(yù)防性嘔吐藥，這是否需要溝通交流？
A：單抗類似藥物出現(xiàn)靶點相關(guān)的惡心嘔吐，那么出現(xiàn)這類嘔吐的機(jī)制是什么；同類產(chǎn)品是不是也出現(xiàn)過相同的不良反應(yīng)，如果說它的機(jī)制確實可以導(dǎo)致同類產(chǎn)品也出現(xiàn)過這樣的不良反應(yīng)，是可以給予預(yù)防用藥；但是在使用預(yù)防用藥時，需要考慮是否會發(fā)生藥物相互作用。是否需要溝通交流，可以申請人自已判斷，不是強(qiáng)制要求的。
問題3: 在雙抗的指導(dǎo)原則中提到，早期希望有兩到三個的進(jìn)行劑量探索研究，進(jìn)入到了劑量確定研究，F(xiàn)DA也已經(jīng)發(fā)布了相關(guān)的指導(dǎo)原則，要確認(rèn)開展劑量優(yōu)化的項目，請問CDE對于劑量的確定研究中是否按FDA的指南進(jìn)行整體收嚴(yán)，還是針對雙抗的復(fù)雜分子，CDE有自已的一套要求？
A：建議在早期要開展兩到三個的劑量探索性研究，同時也可以跟大家說一下，目前CDE也在進(jìn)行劑量優(yōu)化項目的早期調(diào)研，后面也請大家期待相關(guān)的指導(dǎo)原則發(fā)布。
問題4: 關(guān)于雙抗標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，如果標(biāo)準(zhǔn)治療不同，靶點單抗或已經(jīng)有單抗在上市審評階段，目前雙抗已經(jīng)獲得部分二期探索數(shù)據(jù)，計劃開展三期研究，請問對照藥如何選擇？是否等到單抗批準(zhǔn)后批后才能開展三期？還是可以先開展三期，待單抗對照藥上市后再補(bǔ)充相應(yīng)的對照研究？
A：首先從幾個維度來看一下，雙抗早期累積的數(shù)據(jù)，目前二期獲得的數(shù)據(jù)是怎么樣，在目標(biāo)適應(yīng)癥中，大概累積了多少數(shù)據(jù)；如果在累積的數(shù)據(jù)中，顯示出與單抗已經(jīng)公開發(fā)表的一個數(shù)據(jù)，是一個比較類似的研究結(jié)果，建議謹(jǐn)慎考慮開發(fā)雙抗的必要性。如果在早期探索的研究結(jié)果顯示較單抗數(shù)據(jù)只是好一點點，我們可能會建議在二期研究中，再開展一個小樣本的與單抗的對照三期研究。當(dāng)然現(xiàn)在要三期研究，因為單抗還沒有獲批，這個風(fēng)險是申請人需要承擔(dān)。現(xiàn)在才開始開展關(guān)鍵研究，等到關(guān)鍵臨床研究完成，單抗上市三年后，在臨床實踐中已經(jīng)是一個最優(yōu)選擇了，所以這樣的風(fēng)險申請人需要進(jìn)行考量的。
問題5: 雙抗較單抗的用藥優(yōu)勢，是否有一定的標(biāo)準(zhǔn)？
A：對于雙抗較單抗的優(yōu)勢設(shè)計，建議申請人與中心進(jìn)行溝通交流。
問題6: 小分子化學(xué)創(chuàng)新藥，適應(yīng)癥為乳腺癌，在進(jìn)行一期單藥劑量爬坡時，是80mg劑量，組織出現(xiàn)了劑量限制毒性反應(yīng)（DLT），如果后續(xù)準(zhǔn)備開展聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥產(chǎn)品是一個已上市產(chǎn)品，如果在接近80mg聯(lián)合用藥劑量組的爬坡實驗過程中沒有出現(xiàn) DLT事件，能否可以嘗試80mg的聯(lián)合用藥？
A：首先這個問題的考量，它和聯(lián)合用藥有沒有一個藥物相互作用？它聯(lián)合的藥物會不會影響它的藥物暴露，導(dǎo)致了它的安全性和單藥在暴露量上的差別，因為在80mg劑量爬破中，它可能出現(xiàn)DLT，如果是一個3 + 3的這樣一個患者人群，有可能插入了第三例患者，出現(xiàn)DLT，這是一個概率學(xué)問題。如果要嘗試聯(lián)合80mg劑量，加上與一個已上市藥物聯(lián)用，在評估了各個方面以后，也是可以進(jìn)行聯(lián)合用藥探索研究，以期獲得最佳的一個聯(lián)合給藥劑量。
補(bǔ)充：關(guān)于這個劑量爬坡，這個聯(lián)合用藥當(dāng)中有一些風(fēng)險。剛才提到了，就是會有一些變異，比如說聯(lián)合用藥之后體內(nèi)的暴露會不會有變化，這是一個概率問題，這個風(fēng)險可能是不可控的。所以要是在已經(jīng)出現(xiàn)DLT這個劑量上，再進(jìn)行聯(lián)合用藥，是有一定的風(fēng)險和難度的，要謹(jǐn)慎慎對待，但是也并不是說就不可以，還是基于產(chǎn)品整體風(fēng)險獲益來考量。
問題7: 模型引導(dǎo)（MIDD）需要將臨床前的數(shù)據(jù)建模嗎？
A：臨床前數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)不應(yīng)該割裂來看，它們其實是一個整體。MIDD其實是是一個很好的工具，但并不是說所有的藥物都必須來使用MIDD，是需要大家結(jié)合自己的產(chǎn)品特征選擇是否需要。但是，尤其是對于這種抗體藥物，它主要是經(jīng)過分子設(shè)計的，跟傳統(tǒng)的化學(xué)藥物，經(jīng)過高通量篩選有所不同。這類藥物使用MIDD工具是非常好用。
MIDD工具是一個學(xué)習(xí)、確認(rèn)和循環(huán)的過程。它需要不斷迭代，有了臨床前數(shù)據(jù)，到臨床數(shù)據(jù)，再到確證性臨床數(shù)據(jù)，是一個反迭代確認(rèn)的過程，所以說臨床前數(shù)據(jù)很重要。剛才在報告里分享的K藥案例，可以看到臨床前模型，是基于PD，做的產(chǎn)品確證性臨床的劑量推薦，然后臨床前的PK/ PD的效益模型對患者劑量的推薦有很大貢獻(xiàn)。所以說臨床前數(shù)據(jù)不是說必須建模，但是使用它建模之后，會對相應(yīng)的適應(yīng)癥或產(chǎn)品來講會有一定的指導(dǎo)作用，能夠?qū)笃谂R床數(shù)據(jù)提供支持，所以臨床前的數(shù)據(jù)，如果適用，可以進(jìn)行建模使用。
問題8: 獲得IND批準(zhǔn)后的一期臨床方案變更，比如治療時間從一個月延長到三個月，同時有三個月長毒試驗結(jié)果，是否需要溝通交流？
A：是否溝通交流沒有一個強(qiáng)制的要求。在這個臨床方案設(shè)計時，應(yīng)該是多維度和多方面綜合去考慮的過程。如果是批準(zhǔn)以后再進(jìn)行變更，是應(yīng)該提出適當(dāng)?shù)睦碛?。?dāng)然這是申請人自己決策的過程，也是有風(fēng)險。是否需要溝通交流，是可以不溝通交流，但我們還是鼓勵您溝通交流。
問題9: 對于一般技術(shù)問題，收到書面反饋后，如果有疑問，可否繼續(xù)聯(lián)系咨詢？
A：如有新的問題，可以在前面問題基礎(chǔ)上，再提交一個一般技術(shù)問題咨詢。如果這個問題解釋的不清楚，涉及到較復(fù)雜的技術(shù)問題，建議通過溝通交流進(jìn)行咨詢。
問題10: ADC藥品是否可以做生物類似藥，因為ADC藥物一致性較好，質(zhì)量的控制和生產(chǎn)工藝比較穩(wěn)定，在這個情況下，ADC藥物作為生物制品是否可能？
A：如果做ADC生物類似藥，沒有問題，因為任何產(chǎn)品都有可能被仿制，按照要求，ADC中的A要按照單抗的質(zhì)量要求進(jìn)行研究，小分子按照小分子的質(zhì)量控制要求進(jìn)行研究，還有一個是偶連位置，偶連的程度，包括所有各種雜質(zhì)。所以在這個情況下，會要求把上面三套要求進(jìn)行比對，如果這些都能做到，而且結(jié)果也通過了，沒有問題。但為什么我們不能那么準(zhǔn)，因為目前針對ADC的仿制藥研究，還沒有一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這些都處于探討中。
問題11: 1期和2期臨床試驗完成后，需要進(jìn)行一個生產(chǎn)廠地和生產(chǎn)規(guī)模的變更，開啟3期研究需要做一個什么的相關(guān)研究？
A：首先這是一個生物制品的研究，在生產(chǎn)廠地和生產(chǎn)規(guī)模發(fā)生變更，是要在藥學(xué)比對一致的前提下，我們建議申請人與中心進(jìn)行溝通是否需要做B E。因為變更比較復(fù)雜，多數(shù)情況下可能需要做一個BE，確認(rèn)一致性之后，再開展三期臨床實驗。
問題12: 生物制品濃度增加，給藥劑量不變，需要開展臨床實驗嗎？
A：生制品濃度增加屬于一種藥學(xué)變更，這種情況下至少需要做一個 BE研究。藥品濃度變了，這個研究要至少報一個藥學(xué)的補(bǔ)充申請。
NDA相關(guān)問題：
問題13: 關(guān)于ADC藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是只包括DS和DP兩部分嗎？注冊檢驗時，還需要檢測祼抗嗎，還是只會檢測DS和DP嗎？
A：ADC藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，上述提到的都包括，小分子、裸抗、原液和制劑。如果是針對注冊標(biāo)準(zhǔn)，目前是納入DS和DP。關(guān)于注冊檢驗，現(xiàn)在已上市產(chǎn)品中，送檢樣品包括裸抗，原液和制劑。
問題14: 生物制品分段生產(chǎn)法規(guī)趨勢是否會放開DS和DP跨境分段？還有對于 ADC產(chǎn)品的生產(chǎn)分段管理趨勢？
A：在第一次召開指導(dǎo)原則專家會時，已經(jīng)討論過了。一些產(chǎn)品對于這個分段生產(chǎn)的問題比較突出，分段生產(chǎn)涉及到一個法規(guī)問題，不屬于技術(shù)問題。相關(guān)部門對于這個分段生產(chǎn)在組織研討，可以關(guān)注一下最后的這個結(jié)果。
問題15: ADC藥物中的毒素連接子部分雜質(zhì)界定限的具體限度是多少？
A：需要根據(jù)ICH Q3A指南和一些化學(xué)原料藥指導(dǎo)原則去制定限度，對于小分子藥物部分的這個質(zhì)量研究與控制，需要按照這個原料藥相關(guān)指導(dǎo)原則控制。
問題16: 毒素連接子部分的可偶聯(lián)雜質(zhì)限度怎么確定？
A：可偶聯(lián)雜質(zhì)很難去檢測，而且很難去除，所以有這部分雜質(zhì)需要在上游就就控制好，不要把這些雜質(zhì)再帶到下游，帶來很多的這個困難去除或者分析檢測。
問題17: 優(yōu)先審評的資料遞交是怎么操作的？
A：提到了一個是關(guān)于優(yōu)先審評的滾動提交，首先資料在審評期間提交，并不是臨時想到的提交，而是在前期溝通交流中達(dá)成一致的滾動提交的內(nèi)容。一般來說，這個程序是由審評部門發(fā)起，中心有一個內(nèi)部的審核和審批流程，這個流程完成之后，申請人就可以提交滾動資料。形式上跟申請NDA遞交的時候資料一樣，當(dāng)時NDA遞交的是紙質(zhì)資料，滾動遞交也交紙質(zhì)資料；NDA時遞交的電子光盤，滾動遞交也交電子光盤。
問題18: 與項目管理老師如何進(jìn)行有效及時的溝通交流？
A：對于這個問題，相信申請人并不是想與項目老師本人進(jìn)行一些個人溝通交流，應(yīng)是基于實際問題，如果是在已經(jīng)提交了系統(tǒng)的咨詢方式前提下，郵箱和電話在系統(tǒng)中都是有的，可以基于系統(tǒng)中的這些聯(lián)系方式與中心溝通。
問題19: 關(guān)于說明書核對，是在專業(yè)審評時進(jìn)行核對？還是到綜合審評階段統(tǒng)一核對？
A：說明書的核對在專業(yè)審評階段和貫穿合審評階段都會有涉及，具體的審評時限，會根據(jù)資料的情況具體安排。
問題20: 關(guān)于上市前溝通交流考量，如果統(tǒng)計學(xué)中拿到了優(yōu)先審評結(jié)果，不申請優(yōu)先審評，是否可以？
A：這個問題是申請人可能不打算申請優(yōu)先審評，不提交PNDA溝通交流就直接遞交NDA申請。前面我們提到溝通交流不屬于強(qiáng)制的，依據(jù)法規(guī)是建議執(zhí)行的。如果申請人選擇不進(jìn)行溝通交流，直接進(jìn)行進(jìn)入資料的遞交受理和審評，還是會以最終的審評結(jié)論為準(zhǔn)。
京公網(wǎng)安備11010802046783號
