背景
膠原蛋白（簡稱膠原）是人體組織器官的主要結(jié)構(gòu)蛋白，參與人體組織修復(fù)。目前已知的有28種類型膠原蛋白，約占人體蛋白質(zhì)總量的30-40%。其中 I 型、II型、III 型膠原合計占比高達(dá)總膠原含量的 80-90%。其中，I 型膠原蛋白纖維直徑粗大，呈致密條束狀，是構(gòu)成皮膚的主體；II 型膠原蛋白主要由軟骨細(xì)胞產(chǎn)生，多存在于骨骼、關(guān)節(jié)、肌腱等組織；III 型膠原蛋白呈疏網(wǎng)狀散布于 I 型膠原周圍，起到支撐組織和締結(jié)組織的作用，并維持皮膚組織細(xì)膩柔滑。是人體內(nèi)含量最多、分布最廣的功能性蛋白，是人體的重要組成部分之一。
膠原蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，其分子在細(xì)胞外基質(zhì)中聚集為超分子結(jié)構(gòu)。天然膠原蛋白的分子量為300KD，最普遍的結(jié)構(gòu)特征是三螺旋結(jié)構(gòu)。含有豐富的氨基酸——甘氨酸 (Gly) 、丙氨酸 (Ala) 、脯氨酸 (Pro) 和谷氨酸 (Glu) 等18種氨基酸。膠原蛋白材料在臨床上廣泛應(yīng)用于人體皮膚、口腔、硬腦膜等組織的修復(fù)以及醫(yī)療美容等領(lǐng)域。膠原蛋白起著支撐器官、保護(hù)機(jī)體的功能，在細(xì)胞再生，保證皮膚、骨骼發(fā)揮正常功能中有著重要作用。同時也與動物的細(xì)胞分化、細(xì)胞衰老等息息相關(guān)。目前如軟骨再生，醫(yī)療美容等。
膠原蛋白還具備以下多種功能：
保濕性：天然膠原的親水基團(tuán)含量雖然不大，但其具有特有的三螺旋結(jié)構(gòu)，且含有大量的羥基，保濕效果僅次于甘油，具有比小分子膠原蛋白肽更好的鎖水、補(bǔ)水、肌膚的生物營養(yǎng)功能。
營養(yǎng)性：小分子膠原蛋白肽通過被動擴(kuò)散至皮膚淺層，起到短暫的保濕護(hù)理作用；大分子結(jié)構(gòu)的活性膠原通過物理性透皮吸收和細(xì)胞介導(dǎo)的生物性透皮兩種方式進(jìn)入皮膚角質(zhì)層、真皮層發(fā)揮生物護(hù)理作用。
配伍性：作為功能性成分在化妝品中減輕各種表面活性劑、酸、堿等刺激性物質(zhì)對毛發(fā)、皮膚的損害。
主要生產(chǎn)方法
目前國內(nèi)外醫(yī)療器械市場的膠原產(chǎn)品主要由動物組織及同種異體組織（皮膚、胎盤等）制備，此外還有重組膠原蛋白。
天然膠原蛋白提取。主要包括酸法提取和酶法提取。技術(shù)難點(diǎn)在于降低動物源性材料的病毒風(fēng)險、提高純度、降低成本，原料供應(yīng)受限導(dǎo)致產(chǎn)能瓶頸。如軟骨再生膠原蛋白填充材料主要是提取工藝，利用生物工程技術(shù)，提?、裥湍z原蛋白，在關(guān)節(jié)鏡下注射到受損的軟骨處，植入體內(nèi)后形成可降解三維支架，然后可以在生物支架內(nèi)增殖，大量成熟的軟骨細(xì)胞分泌Ⅱ型膠原蛋白（人體軟骨中最主要的部分）形成正常的透明軟骨，至此，損傷的軟骨得到了很好修復(fù)，形成了再生的透明軟骨。江蘇美德實(shí)醫(yī)療科技有限公司的ChondroFiller liquid；韓國Ubiosis Co., Ltd（優(yōu)拜奧斯）的創(chuàng)新產(chǎn)品“膠原蛋白軟骨修復(fù)支架”COLTRIX® CartiRegen。
通過基因的酶切、拼接和表達(dá)獲得重組膠原蛋白。根據(jù)《重組膠原蛋白生物材料命名指導(dǎo)原則》，重組技術(shù)可分為：1）重組類膠原蛋白2）重組人源化膠原蛋白3）重組人膠原蛋白 由于人體皮膚中真皮的構(gòu)成約有80%是膠原蛋白，在正常皮膚組織中，膠原主要以I、III型膠原纖維的形式存在，作用在真皮層，維持著皮膚的正常組織結(jié)構(gòu)。成人自身真皮成纖維細(xì)胞只能合成I 型膠原蛋白，因此隨年齡增長，人體皮膚中I 型和III 型膠原蛋白的比例逐步形成不可逆的下降趨 。在醫(yī)美領(lǐng)域，I 型膠原蛋白可重塑纖維網(wǎng)架結(jié)構(gòu)，解決松弛塌陷問題；III 型膠原蛋白可恢復(fù)皮膚彈性，解決膚質(zhì)膚色問題。I 型和III 型膠原蛋白的合理配比既能鎖住皮膚儲水層中的水分又能為各種皮膚細(xì)胞提供支撐，具備良好的美容效果。國內(nèi)的領(lǐng)先企業(yè)有巨子生物、錦波生物、創(chuàng)健醫(yī)療等。
據(jù)新氧大數(shù)據(jù)，2019 年我國注射醫(yī)美項目中，膠原蛋白注射劑仍處于發(fā)展初期，產(chǎn)品受眾較少，在注射項目中占比低于0.74%。膠原蛋白注射劑可拓展眼周與水光市場應(yīng)用，醫(yī)美龍頭加速入局有望提供行業(yè)高增動能，預(yù)計至2025 年我國膠原蛋白類針劑注射市場可達(dá)42 億元。
膠原蛋白相對其他玻尿酸等，還有很多優(yōu)勢：1）調(diào)和膚色：不同于玻尿酸的無色，膠原蛋白填充劑呈乳白色，在淺層填充后可調(diào)和肌膚顏色，起到美白，淡化黑眼圈的作用；2）術(shù)后不良癥狀弱：膠原蛋白相比玻尿酸親水性弱，填充后不易吸水膨脹，可避免術(shù)后親水腫脹癥狀；3）注射效果自然：乳白色的膠原蛋白可有效避免玻尿酸注射后的“丁達(dá)爾現(xiàn)象”，注射效果自然美觀。
發(fā)展現(xiàn)狀
弗若斯特沙利文相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國膠原蛋白產(chǎn)品市場零售額由2017年的97億元提升至2021年的288億元，年復(fù)合增速達(dá)到35%。
其中，重組膠原蛋白由于安全性、功效性以及生物相容性、質(zhì)量穩(wěn)定性等優(yōu)于動物源膠原蛋白，滲透率由2017年的15.9%提升至2021年的37.7%，市場零售額由2017年的15億元提升至2021年的108億元，年復(fù)合增速為63%。從各家招股書數(shù)據(jù)來看，巨子生物、敷爾佳、創(chuàng)爾生物、錦波生物近三年來毛利率基本都在80%左右。
國內(nèi)在醫(yī)療美容領(lǐng)域，膠原蛋白被作為組織填充劑注射至面部組織內(nèi)，可以起到支撐填充的作用，從而達(dá)到糾正皺紋的目的。目前境內(nèi)已批準(zhǔn)的填充劑產(chǎn)品來源于牛、豬，以及重組膠原蛋白，名稱包括：臺灣雙美生物（膚柔美、膚麗美、膚萊美）膠原蛋白植入劑、含利多卡因膠原蛋白植入劑、和斐縵長春公司的弗縵（長春博泰）醫(yī)用膠原充填劑等，產(chǎn)品適用范圍用于：糾正鼻唇溝，用于糾正額部動力性皺紋。錦波生物獲批的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白凍干纖維、注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液等，產(chǎn)品適用范圍用于糾正額部動力性皺紋。另外，還有一些膠原蛋白制成的敷料可用于醫(yī)療美容用途，如用于皮膚激光術(shù)后創(chuàng)面修復(fù)輔助治療，境內(nèi)已批準(zhǔn)產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱有膠原貼敷料等。
據(jù)西格瑪醫(yī)學(xué)內(nèi)部數(shù)據(jù)庫顯示，隨著科學(xué)技術(shù)水平提高，很多企業(yè)都已經(jīng)突破技術(shù)壁壘，在火熱開展臨床試驗(yàn)，開展不同的適應(yīng)證，如：美柏生物ECM膠原蛋白隆頦、創(chuàng)健醫(yī)療水光針、糾正上面部皺紋等、錦波生物用于慢性難愈合創(chuàng)面（燒傷性創(chuàng)面和創(chuàng)傷性創(chuàng)面）、修復(fù)薄型子宮內(nèi)膜、治療間質(zhì)性膀胱炎、艾佰瑞膠原蛋白I水光針，膠原蛋白II鼻唇溝、斐縵公司進(jìn)行淚溝填充臨床試驗(yàn)、珂瑞康開展水光針、上面部靜態(tài)皺紋、崇山生物開展鼻唇溝等。預(yù)計在2024-2028年間，國內(nèi)有一批企業(yè)上市。南京西格瑪醫(yī)學(xué)作為國內(nèi)的醫(yī)療器械一站式臨床研究的CRO公司，在膠原蛋白類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)方案設(shè)計，臨床操作，臨床數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析，EDC系統(tǒng)等方面，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。
相關(guān)法規(guī)及指導(dǎo)原則
分類：13-09整形及普通外科植入物02整形用注射填充物
產(chǎn)品描述：通常由注射器以及預(yù)裝在注射器中的填充材料組成。
預(yù)期用途：用于注射到真皮層和/或皮下組織，以填充增加組織容積。
品名舉例：注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠、注射用透明質(zhì)酸鈉凝膠、膠原蛋白植入劑、注射用聚左旋乳酸填充劑
管理類別：Ⅲ
臨床評價：臨床試驗(yàn)
參考原則：《重組膠原蛋白類醫(yī)療產(chǎn)品分類界定原則》、《整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料技術(shù)審評要點(diǎn)（試行）》、《重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料注冊審查指導(dǎo)原則》、《重組人源化膠原蛋白原材料評價指導(dǎo)原則》、《YY/T 1888-2023《重組人源化膠原蛋白》醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》、《重組膠原蛋白生物材料命名指導(dǎo)原則》
臨床試驗(yàn)方案設(shè)計及操作
設(shè)計類型：前瞻性、多中心、隨機(jī)、盲法、優(yōu)效或非劣效設(shè)計
對照器械：國內(nèi)已經(jīng)上市產(chǎn)品或者空白對照
入選標(biāo)準(zhǔn)：
（1）明確年齡要求，性別不限；
（2）符合相關(guān)適應(yīng)證（水光針、淚溝、鼻唇溝、魚尾紋等）的要求；
（3）自愿簽署知情同意書；
隨訪周期：一般為3-12個月。試驗(yàn)的時間安排是一個重要的考慮因素。需要安排能夠全面地評估產(chǎn)品的效果與安全性。
有效性指標(biāo)：在臨床試驗(yàn)中，明確有效性評價指標(biāo)至關(guān)重要。決定產(chǎn)品成敗。此外，還需要考慮多個次要療效指標(biāo)，如各個時間節(jié)點(diǎn)的療效評價、受試者與研究者的滿意度評價、GAIS評分等。
安全性指標(biāo)：除了有效性指標(biāo)，安全性評價同樣重要。在臨床試驗(yàn)中，考慮兩組受試者的生命體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及局部反應(yīng)等方面的評估，同時對不良事件、器械缺陷等要關(guān)注。
樣本量的確定：在試驗(yàn)設(shè)計中，確定合適的樣本量至關(guān)重要。
數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析方法：試驗(yàn)完成后，需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計與分析，以得出科學(xué)的結(jié)論。采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計方法，分析主要療效和次要療效的有效性指標(biāo)，同時對安全性指標(biāo)進(jìn)行了全面的分析。
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