實(shí)驗(yàn)室里，通風(fēng)櫥前，小師妹手里拿著鑷子，鑷子上夾著板子，板子上四五個(gè)點(diǎn)，只聽見小師妹櫻桃小嘴念念叨叨：小試很好呀，就一個(gè)點(diǎn)，為啥放大反應(yīng)就變得這么雜?小試反應(yīng)很好，一放大或者重復(fù)就失??！這是合成人心中永遠(yuǎn)的痛。這個(gè)問題很讓人糾結(jié)，這里面可能既有客觀原因，也有主觀原因。小編今天就這個(gè)合成中的痛點(diǎn)和大家探討探討，希望對(duì)大家的科研工作有所幫助。
首先我想說的是，很多文獻(xiàn)(有些國(guó)家有些文獻(xiàn)一看到就怕)中的合成步驟往往難以重復(fù)，這些很大一部分是作者對(duì)反應(yīng)步驟的描述不準(zhǔn)確或者忽略了一些重要的細(xì)節(jié)，又或者是作者干脆就是造假的，這個(gè)問題今天不做探討，小編今天和大家探討的是我們自己小試已經(jīng)成功了，但是一重復(fù)或者放大就失敗的問題。小編認(rèn)為可能有以下幾點(diǎn)原因：
第一，原料的批次和純度不同。上學(xué)時(shí)，我們實(shí)驗(yàn)室的師兄從倉(cāng)庫(kù)領(lǐng)來了五六瓶同一種原料，拿其中的一瓶小試，反應(yīng)很好，然后將五六瓶合在一起，放大，結(jié)果反應(yīng)很雜。這個(gè)也是我們常常會(huì)有的操作：合并不同批次的原料放大，但是我們不能忽略其中潛在的風(fēng)險(xiǎn)：不同批次間的純度問題，含水量問題等等，還有就是我們自己做的原料，可能第一批是重結(jié)晶出來的，第二批是過濾水洗得到的，這中間的不同，我們自己都是知道的。所以，類似這種問題，我們應(yīng)該一開始就將所以批次混合均勻，然后再小試，如果沒有問題，再放大。
第二，溶劑含水量的問題。我們小試的時(shí)候一般溶劑量會(huì)比較小，會(huì)選用有分子篩干燥的無水溶劑，這種溶劑含水量一般較少，但是比較貴；我們放大的時(shí)候，溶劑量會(huì)大大增加，有的時(shí)候帶分子篩的無水溶劑不夠，或者太多舍不得用，我們會(huì)用一般的瓶裝溶劑，然而很多時(shí)候，這些普通溶劑的含水量都比較高，導(dǎo)致放大失敗。所以，類似這種問題，我們應(yīng)該一開始就采購(gòu)足夠量的無水溶劑，或者干脆一開始就使用一般的瓶裝溶劑，確保溶沒有問題。
第三，購(gòu)買的試劑的問題。我們都知道很多有機(jī)化合物穩(wěn)定性不是很好，可能我們一個(gè)月之前小試的，然后現(xiàn)在再放大；這其中原料變質(zhì)的隱患就不得不考慮了，特別是一些實(shí)驗(yàn)室常用的公用的試劑，比如EDCI，新鮮的EDCl是白色固體，放過一段時(shí)間后，如果沒有密閉好，它可能就吸水變成了黃色的了；再比如一些金屬催化劑，新的一般催化效果好，如果不是保存在氮?dú)夤窭?，?jīng)常會(huì)變質(zhì)導(dǎo)致反應(yīng)變質(zhì)。所以，類似這種問題，我們要把好試劑關(guān)，放大前一定要檢查一下，確保試劑沒有問題。
第四，沒有嚴(yán)格重復(fù)小試條件或者機(jī)械的重復(fù)小試條件。比如反應(yīng)中使用到NaH，一般小試的時(shí)候我們都是一次性加進(jìn)去，但是放大的時(shí)候我們會(huì)分批慢慢加入，如果這個(gè)時(shí)候我們沒有控制好水汽和空氣的進(jìn)入，反應(yīng)也有可能會(huì)出問題；又或者我們小試的時(shí)候先加A再加B，結(jié)果放大的時(shí)候先加B冉加A，小試的時(shí)候原料的濃度是C，放大的時(shí)候原料的濃度又變成了D，還有就是小試的時(shí)候，因?yàn)榱啃》磻?yīng)可能放熱不明顯，但是放大后放熱有的時(shí)候會(huì)非常明顯，如果我們沒有提前預(yù)估或者預(yù)備冷卻裝置，反應(yīng)可能會(huì)發(fā)生沖料的問題了，就不僅僅是簡(jiǎn)單的反應(yīng)失敗了，又或者我們考慮到這個(gè)問題但是把反應(yīng)搞的太冷了，本來只要零度，你搞個(gè)液氮降溫，這些可能都會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)收率變低，甚至重復(fù)不出來。所以，類似這種問題，我們一定要在放大前，好好復(fù)盤小試的操作以及放大后可能會(huì)出現(xiàn)的小試沒有的問題。
第五，反應(yīng)后處理環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題。比如小試的時(shí)候，很好萃取，但是放大的時(shí)候有的時(shí)候會(huì)發(fā)現(xiàn)，萃取變得困難，如果這個(gè)時(shí)候有不溶物，一定要當(dāng)心，千萬不要扔掉，一定要檢測(cè)一下看看是不是你的產(chǎn)物；還有就是淬滅反應(yīng)的時(shí)候，一定要小心，不要像小試那樣，直接一下子加入淬滅試劑，比如POCI3做氯代的時(shí)候，小試一般可以直接倒入水中，如果放大還是這般操作，那肯定會(huì)出問題的：比如原料和產(chǎn)物極性太接近，結(jié)果沒反應(yīng)完全或者反應(yīng)的很少，卻當(dāng)成反應(yīng)結(jié)束，后處理了等。
第六，可能是個(gè)玄學(xué)問題了。小編的親身經(jīng)歷，記得好多年前，小編需要用2-嘧啶甲醛，我記得非常清楚，當(dāng)時(shí)只有藥石有現(xiàn)貨，而且2g要3000多大洋，結(jié)果買了2g回來不夠用，然后我就自己買了點(diǎn)2-嘧啶甲酸乙酯回來，直接搞個(gè)10g，用DIBAL還原，結(jié)果輕飄飄就拿了8g多2-嘧啶甲醛，然后就讓實(shí)驗(yàn)室其他人幫我放大，結(jié)果換了四五個(gè)人都做不出來，我心下立馬感覺就不好了，我自己再重復(fù)發(fā)現(xiàn)也做不出來了。。。沒辦法只能再去藥石買，結(jié)果買回來的也不對(duì)了，我記得他們當(dāng)時(shí)給的答復(fù)說什么這是水合物，我說為啥第一次不是水合物，現(xiàn)在變成水合物了。他們說那我們?cè)谠囋?，結(jié)果也沒有試出來，再后來不久這個(gè)項(xiàng)目結(jié)束了，這個(gè)問題也就不了了之了。所以我發(fā)現(xiàn)，當(dāng)自己認(rèn)為這個(gè)反應(yīng)做不出來或者要下班不情愿的投個(gè)反應(yīng)時(shí)，這個(gè)反應(yīng)大概率是不會(huì)成功的。
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