慢性糖尿病傷口發(fā)病率高、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)，是公共衛(wèi)生系統(tǒng)面臨的一大挑戰(zhàn)。因此，迫切需要開發(fā)創(chuàng)新療法來加速糖尿病傷口的愈合過程。作為天然納米囊泡，細(xì)胞外囊泡（EVs）來源豐富，免疫原性低，營(yíng)養(yǎng)分子豐富，對(duì)糖尿病傷口愈合具有較好治療作用。為避免 EVs 被快速清除，需要合適的遞送系統(tǒng)來控制其釋放。水凝膠具有良好的生物相容性和保水性，被認(rèn)為是符合濕潤(rùn)傷口愈合概念的理想功能性傷口敷料。水凝膠不僅能為 EVs 提供保護(hù)性支架，還能延長(zhǎng)其半衰期和生物活性，實(shí)現(xiàn)EVs 控制釋放。因此，水凝膠和 EV 的結(jié)合彌補(bǔ)了它們各自不足，展現(xiàn)出協(xié)同功效，已經(jīng)成為傷口愈合和組織再生領(lǐng)域一種有前景的無細(xì)胞療法。
近日，來自海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)海醫(yī)院）燒傷科肖仕初教授聯(lián)合臨床研究中心中心實(shí)驗(yàn)室高潔副研究員以促糖尿病傷口愈合的細(xì)胞外囊泡生物增效型水凝膠為主題在《Materials Today Bio》（中科院Top I區(qū)，影響因子8.2）發(fā)表題為“Extracellular vesicle biopotentiated hydrogels for diabetic wound healing: The art of living nanomaterials combined with soft scaffolds”的綜述，系統(tǒng)地介紹了負(fù)載細(xì)胞外囊泡的生物增效型水凝膠的設(shè)計(jì)策略、治療效果、作用機(jī)制和未來應(yīng)用的挑戰(zhàn)和臨床轉(zhuǎn)化前景。長(zhǎng)海醫(yī)院燒傷科博士研究生嚴(yán)珍珍、長(zhǎng)海醫(yī)院張停琳實(shí)習(xí)研究員和長(zhǎng)海醫(yī)院燒傷科博士研究生王雨翔為共同第一作者。
在這篇綜述中，作者系統(tǒng)綜述了用于促糖尿病傷口愈合的細(xì)胞外囊泡水凝膠的設(shè)計(jì)策略和最近的進(jìn)展。本文首先詳細(xì)描述了提高細(xì)胞外囊泡與水凝膠結(jié)合效率的的設(shè)計(jì)策略（三種結(jié)合形式、兩種相互作用方式和兩種交聯(lián)方法）。其次，本綜述還討論了不同材料來源水凝膠負(fù)載細(xì)胞外囊泡對(duì)傷口愈合的治療效果及其分子機(jī)制。最后，本文闡述了細(xì)胞外囊泡生物增效型水凝膠用于糖尿病傷口愈合的相關(guān)挑戰(zhàn)和未來應(yīng)用前景，以進(jìn)一步增強(qiáng)它們用于皮膚再生的潛力。
圖1 細(xì)胞外囊泡生物增效型水凝膠的設(shè)計(jì)策略和促傷口愈合機(jī)理
1. 細(xì)胞外囊泡復(fù)合水凝膠的設(shè)計(jì)策略
利用水凝膠負(fù)載細(xì)胞外囊泡，不僅增加了EVs在目標(biāo)組織部位的保留度，而且通過調(diào)節(jié)水凝膠的降解速率實(shí)現(xiàn)了活性成分持續(xù)可控的釋放，從而發(fā)揮更穩(wěn)定、持久的治療效果。目前，根據(jù)EVs加入水凝膠基質(zhì)的先后順序不同，可將EVs裝載到水凝膠基質(zhì)中的方法分為三種。其次，可利用細(xì)胞外囊泡與水凝膠之間的靜電相互作用和生物活性黏附兩種相互作用以提高EV在水凝膠中的有效負(fù)載效率。此外，水凝膠的孔徑大小、交聯(lián)密度、機(jī)械強(qiáng)度、生物降解性、交聯(lián)方式和材料來源等因素均有可能影響水凝膠性能，進(jìn)而影響EV的釋放和活性。選擇合適的交聯(lián)方法在決定水凝膠EV復(fù)合材料的性能和性能方面起著關(guān)鍵作用。我們將基于不同交聯(lián)方法形成的水凝膠的特性總結(jié)歸納在表1。
表1 基于不同交聯(lián)方法形成的水凝膠的特性
2. 細(xì)胞外囊泡復(fù)合水凝膠在傷口愈合中的作用
水凝膠材料包括天然和合成聚合物，每種聚合物都具有不同的生物功能。本文主要介紹了天然水凝膠中的多糖類（海藻酸鈉、透明質(zhì)酸和殼聚糖）和蛋白質(zhì)類（膠原、明膠和絲素蛋白），以及合成水凝膠（聚乙二醇和聚乙烯醇）。天然水凝膠具有良好的生物相容性、生物可降解性和較少的免疫原性反應(yīng)，在促進(jìn)細(xì)胞粘附、遷移和分化功能方面表現(xiàn)出優(yōu)異性能。然而，與天然水凝膠相關(guān)的挑戰(zhàn)，如機(jī)械性能不足和缺乏可重復(fù)性，可以通過生產(chǎn)合成水凝膠來解決。選擇合適的水凝膠材料與細(xì)胞外囊泡聯(lián)合應(yīng)用，不僅提升水凝膠材料的機(jī)械強(qiáng)度和生物相容性，而且有益于EV中活性物質(zhì)的持續(xù)釋放，最終產(chǎn)生顯著增強(qiáng)的促愈合能力。我們將來自不同材料來源的水凝膠負(fù)載EVs促傷口愈合作用進(jìn)行總結(jié)（表2）。
表2 來自不同材料來源的水凝膠負(fù)載細(xì)胞外囊泡的傷口愈合效果
3. 細(xì)胞外囊泡復(fù)合水凝膠的促傷口愈合機(jī)制
在糖尿病傷口中，愈合過程通常因異常炎癥、氧化應(yīng)激升高、血管生成受損、上皮再形成延遲和感染易感性增加而受損。負(fù)載細(xì)胞外囊泡的復(fù)合水凝膠的促傷口愈合機(jī)制取決于水凝膠的內(nèi)在性質(zhì)、EVs中包含的生物活性物質(zhì)以及二者之間的協(xié)同作用。此種復(fù)合水凝膠可以通過調(diào)節(jié)各種生物分子，從而實(shí)現(xiàn)抑制炎癥、抗氧化、抗感染、促血管生成和促細(xì)胞增殖等治療目標(biāo)。復(fù)合系統(tǒng)中水凝膠基質(zhì)和EVs之間復(fù)雜的相互作用有助于糖尿病傷口愈合的整體療效?；趥谟系脑砜梢栽O(shè)計(jì)和選擇不同的功能性水凝膠，在為傷口提供機(jī)械屏障的同時(shí)滿足傷口愈合的不同階段所需的活性物質(zhì)，為糖尿病傷口愈合提供良好的應(yīng)用前景。
4. 總結(jié)與展望
糖尿病創(chuàng)面的治療是復(fù)雜且具有挑戰(zhàn)性。由于單純的水凝膠難以滿足創(chuàng)面修復(fù)的復(fù)雜需求，直接注射的細(xì)胞外囊泡易被機(jī)體快速代謝清除限制了其應(yīng)用，利用水凝膠封裝EVs的策略可揚(yáng)長(zhǎng)避短，改善各自的缺陷，在加速糖尿病傷口愈合的方面表現(xiàn)出極大的應(yīng)用前景。目前，負(fù)載于水凝膠中的細(xì)胞外囊泡主要來源于干細(xì)胞，使用細(xì)胞外囊泡可有效避免直接使用干細(xì)胞進(jìn)行治療存在的細(xì)胞存活率低和免疫排斥等問題。水凝膠封裝的EVs可在不同層面改善慢性創(chuàng)面微環(huán)境，同時(shí)實(shí)現(xiàn)EVs的可控釋放，增強(qiáng)治療效果。
雖然水凝膠有望在未來取代傳統(tǒng)的傷口敷料，但市場(chǎng)上臨床批準(zhǔn)的水凝膠數(shù)量仍不盡如人意。大規(guī)模制備性能穩(wěn)定的水凝膠敷料并走向臨床應(yīng)用是面臨的主要難題。如制備過程中殘留的單體或交聯(lián)劑容易被包裹在水凝膠內(nèi)部難以除去，這對(duì)材料的穩(wěn)定性、生物安全性都是一個(gè)較大的挑戰(zhàn)。此外，外泌體的批量生產(chǎn)也是限制其臨床應(yīng)用的主要原因。未來需要開發(fā)更低成本的EV分離、純化和儲(chǔ)存的標(biāo)準(zhǔn)程序，并需要更多的研究來闡明EVs在慢性傷口愈合作用機(jī)制。由于糖尿病創(chuàng)面治療的時(shí)空復(fù)雜性和患者個(gè)體差異性,因此，未來仍需開發(fā)新型多功能、智能響應(yīng)生物活性敷料，不僅可以滿足不同階段創(chuàng)面的修復(fù)需求，而且還可與電子設(shè)備結(jié)合實(shí)現(xiàn)創(chuàng)面內(nèi)生物學(xué)參數(shù)的實(shí)時(shí)監(jiān)控，從而實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的治療。
文章來源：https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2023.100810
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