美國 FDA 于 9 月 29 日發(fā)布了一份關于實驗室開發(fā)檢測（LDT）的擬議規(guī)章，旨在終止其對 LDT 的執(zhí)法自由裁量權，明確表明這類產(chǎn)品將作為醫(yī)療器械受到 FDA 監(jiān)管。
FDA 表示，自 20 世紀 70 年代以來的 LDT 執(zhí)法自由裁量權政策是在為低風險條件進行簡單檢測而創(chuàng)建 LDT 時制定的，自那時起，這些檢測變得更加復雜，用于診斷嚴重疾病，同時依賴高科技儀器和軟件并大量生產(chǎn)。FDA 計劃逐步取消執(zhí)法自由裁量權，以避免檢測市場受到干擾。這意味著 LDT 需要滿足與其它體外診斷產(chǎn)品（IVD）相同的監(jiān)管要求，除非滿足某些臨床實驗室改進修正案（CLIA）的要求。
下面我們結(jié)合 Hyman, Phelps & McNamara 律所專業(yè)律師的評論一起來仔細來看看這份擬議規(guī)章。
IVD 定義的更改
擬議規(guī)章的關鍵在于增加了一句話：“包括這些產(chǎn)品的制造商是實驗室的情況”。這句內(nèi)容被添加到 21 CFR 第 809.3(a) 節(jié)“體外診斷產(chǎn)品”的定義中。
修訂后的法規(guī)內(nèi)容如下（修訂內(nèi)容黃色高亮標記）：
體外診斷產(chǎn)品是指用于診斷疾病或其它狀況（包括確定健康狀況）以治愈、減輕、治療或預防疾病或其后遺癥的試劑、儀器和系統(tǒng)。此類產(chǎn)品旨在用于采集、制備和檢查人體樣本。這些產(chǎn)品是《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第 201(h)(1) 節(jié)中定義的器械，也可能是受《公共衛(wèi)生服務法》第 351 節(jié)管轄的生物制品，包括當這些產(chǎn)品的制造商是實驗室的情況。
別小看這一句簡短的更改，直接揭示了 FDA 對臨床實驗室的的監(jiān)管對于醫(yī)療保健系統(tǒng)可以預見的巨大影響。添加這些文字的實際結(jié)果是，LDT 被明確定義為 IVD 器械的一種，并受器械法規(guī)的約束，包括注冊和登記、上市前審評、上市后報告和質(zhì)量體系法規(guī)。雖然 FDA 長期以來一直聲稱這些法規(guī)隱含地涵蓋了 LDT，但受到許多人的質(zhì)疑。現(xiàn)在的修訂則把這一立場明確寫進法規(guī)中了。
執(zhí)法自由裁量權的終結(jié)
擬議規(guī)章提出在四年內(nèi)逐步取消 LDT“執(zhí)法自由裁量權”，之后大多數(shù) LDT 將遵守所有適用的醫(yī)療器械監(jiān)管要求。逐步取消期適用于目前市場上依賴 FDA 執(zhí)法自由裁量權政策的 LDT，不適用于 FDA 歷史上未行使執(zhí)法自由裁量權的檢測（例如，直接面向消費者的檢測，用于公共衛(wèi)生緊急情況的檢測）。FDA 為所有受影響實驗室提出了一個五階段過渡期：
第一階段（最終規(guī)章發(fā)布后一年內(nèi)）：開始根據(jù) 21 CFR 第 803 部分提交醫(yī)療器械報告（MDR），并根據(jù) 21 CFR 第 806 部分提交更正和移除通知。
第二階段（最終規(guī)章發(fā)布后兩年內(nèi)）：根據(jù) 21 CFR 第 807 部分，向 FDA 注冊為器械場地，并登記 LDT。實驗室還必須開始遵守器械標簽要求（21 CFR 第 801 部分）和研究性器械豁免要求（21 CFR 第 812 部分）。
第三階段（最終規(guī)章發(fā)布后三年內(nèi)）：遵守質(zhì)量體系法規(guī)（QSR）（21 CFR 第 820 部分）。
第四階段（最終規(guī)章發(fā)布后三年半內(nèi)）：提供高風險 LDT（即 III 類器械）的實驗室需要向 FDA 提交上市前批準（PMA）申請。
第五階段（最終規(guī)章發(fā)布后四年內(nèi)）：提供低風險和中等風險 LDT（即 I 類或 II 類器械）的實驗室將需要提交 510(k) 上市前通知，否則應符合豁免資格。
下面是對這一時間表的幾點觀察：
首先，F(xiàn)DA 的時間表非常雄心勃勃。擬議規(guī)章指出，將不會在 2027 年 10 月 1 日之前開始第四階段，也不會在 2028 年 4 月 1 日之前開始第五階段，以便實驗室能夠參與 2027 年使用者付費重新授權之前的談判。然而，如果要滿足這一時間表，F(xiàn)DA 需要在擬議規(guī)章發(fā)布之日起大約六個月內(nèi)（即 2024 年 4 月）發(fā)布最終規(guī)章?？紤]到受影響的利益相關者數(shù)量、擬議規(guī)章中提出的問題數(shù)量以及擬議規(guī)章的深遠影響，要想快速發(fā)布最終規(guī)章幾乎是不可能的。
其次，在實施這些階段之前，F(xiàn)DA 和受影響的實驗室還有很多工作要做。擬議規(guī)章承認，擬議規(guī)章最終確定后將相應更改 QSR。FDA 稱三年的時間對于實驗室來說應該有足夠的時間來遵守 QSR，而 FDA 的目標則僅僅是在“擬議的第三階段開始之前”讓新的 QSR 規(guī)定生效。這樣以來幾乎沒有給實驗室留下時間準備 QSR 合規(guī)。試想，如果沒有 QSR 修訂后的最終規(guī)章，實驗室又怎能確定自己實施的質(zhì)量體系滿足新 QSR 規(guī)章的要求呢？
第三，目前尚不清楚 FDA 打算將哪些檢測歸入第四階段和第五階段。這兩個階段乍一看很簡單，但根據(jù)法規(guī)，所有先前未分類的器械都會自動歸為 III 類器械。LDT 是一些最新穎的檢測，這意味著其中很大一部分沒有分類，并且沒有前基器械，即使實驗室自認為是 II 類檢測。擬議規(guī)章表示，經(jīng)過 De Novo 過程的檢測將適用于第四階段，但由誰來最終確定檢測適合 De Novo 分類或者 PMA 分類，從而屬于第四階段或第五階段？責任在實驗室嗎？如果 FDA 不同意實驗室的分類會怎么樣？
第四，擬議規(guī)章沒有提及未獲得許可/批準的第四階段和第五階段的上市前申報將如何處理。對于這兩個階段，擬議規(guī)章表示，“在提交 510(k)、De Novo 或 PMA 后，F(xiàn)DA 在完成對申請的審評之前，一般不打算對 LDT 強制作為 IVD 監(jiān)管。”這意味著，如果申報不成功，F(xiàn)DA 可以采取執(zhí)法行動，其中可能包括要求實驗室停止提供檢測等。
剩余的執(zhí)法自由裁量權
擬議規(guī)章表示 FDA 計劃繼續(xù)對某些合適類型的檢測行使執(zhí)法自由裁量權。FDA 指出，將考慮在未來突發(fā)公共衛(wèi)生事件的早期階段為開發(fā) LDT 的實驗室發(fā)布執(zhí)法自由裁量權政策。具體而言，F(xiàn)DA 表示，計劃在發(fā)布一份指南草案，關于新出現(xiàn)疫情時在 FDA 審評之前解決即時公共衛(wèi)生需求的 IVD 執(zhí)法政策。而具有諷刺意味的是，F(xiàn)DA 引用了新冠 LDT 的一些問題作為 FDA 對 LDT 加強監(jiān)管理由的一部分，而同時 FDA 又表示在緊急公共衛(wèi)生事件時將行使執(zhí)法自由裁量權。
此外，F(xiàn)DA 建議繼續(xù)對某些類別的 LDT 行使執(zhí)法自由裁量權（即不執(zhí)行新框架）：
“1976 型 LDT”，F(xiàn)DA 將這類 LDT 描述為“使用由具有專業(yè)知識的實驗室人員執(zhí)行的手動技術（無自動化）；使用合法銷售的用于臨床用途的成分；并在一個臨床試驗室改進修正案（CLIA）認證的實驗室內(nèi)進行設計、制造和使用，滿足 CLIA 對高復雜性檢測的要求。”例如，擬議規(guī)章引用了不涉及自動化（例如準備或解釋）的免疫組織化學檢測，并且不包括側(cè)流檢測，因為這類檢測通常不依賴于實驗室人員的專業(yè)知識；
CLIA 高復雜性實驗室中使用的人類白細胞抗原（HLA）檢測；
LDT 旨在用于法醫(yī)用途（FDA 對此缺乏管轄權）；以及
LDT 專門用于公共衛(wèi)生監(jiān)測，其中結(jié)果不直接報告給患者或提供者（FDA 在這方面同樣管轄權）。
征求意見
盡管擬議規(guī)章對廣泛的利益相關者具有重大潛在影響，并且提出了許多問題，但評論必需在 2023 年 12 月 4 日之前提交（擬議規(guī)章發(fā)布后的 60 天內(nèi)）。而且 FDA 還提出了一些復雜的問題希望征求公眾反饋：
“具體的執(zhí)法自由裁量權政策是否適合作為其它公共衛(wèi)生場景的 LDT 提供的 IVD。”FDA 要求評論提供“對這些情況的描述，解釋為什么針對這些情況的執(zhí)法自由裁量權政策時適當?shù)?，包括此類政策如何服務于公共衛(wèi)生利益，以及支持此類政策任何相關證據(jù)。”
“擬議規(guī)章的逐步過渡政策可能會對某些患者群體（例如，醫(yī)療保險受益人、農(nóng)村人群等）產(chǎn)生什么意向外后果（如果有的話），以及可以采取哪些措施來減輕這些后果。”
是否存在“公共衛(wèi)生方面的理由，對年收入低于一定閾值（例如，150,000 美元）的實驗室以 LDT 形式提供的 IVD 實行更長的過渡期。”
學術醫(yī)療中心是否應與其它提供 LDT 的實驗室區(qū)別對待。
如何利用“紐約州衛(wèi)生部臨床實驗室評估計劃（NYSDOH CLEP）或退伍軍人健康管理局（VHA）等計劃”。
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