隨著新冠疫情的影響逐漸消退，我國(guó)防疫政策得以放寬，各類(lèi)國(guó)際的現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)也漸漸提上日程。
在制藥領(lǐng)域中，經(jīng)常會(huì)聽(tīng)到FDA質(zhì)量審計(jì)、483、警告信等諸如此類(lèi)的詞匯，那么，F(xiàn)DA審計(jì)流程是什么呢？483又是什么意思？藥企在什么情況下會(huì)收到警告信？
本文將圍繞FDA審計(jì)流程及警告信中計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行探討，幫助讀者更好地了解藥品生產(chǎn)過(guò)程中計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的重要性和潛在風(fēng)險(xiǎn)。
1、審計(jì)檢查流程
FDA，全稱(chēng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局，負(fù)責(zé)確保在美國(guó)境內(nèi)消費(fèi)或使用的食品、藥品、醫(yī)療器械、化妝品和其他產(chǎn)品的安全性、有效性，同時(shí)保障這些產(chǎn)品的質(zhì)量。自上世紀(jì)的“反應(yīng)停”事件以來(lái)，F(xiàn)DA的標(biāo)準(zhǔn)和認(rèn)證被公認(rèn)具有極高的權(quán)威性。因此，許多在美國(guó)市場(chǎng)銷(xiāo)售藥品的企業(yè)都非常重視FDA的審計(jì)檢查。
在FDA審計(jì)期間，F(xiàn)DA調(diào)查員或檢查員會(huì)訪(fǎng)問(wèn)被監(jiān)管機(jī)構(gòu)，從運(yùn)營(yíng)、流程到產(chǎn)品各個(gè)方面進(jìn)行審查。檢查的目的是驗(yàn)證這些機(jī)構(gòu)是否遵守FDA規(guī)定的適用法律和法規(guī)。檢查過(guò)程可能會(huì)根據(jù)受監(jiān)管產(chǎn)品的類(lèi)型有所不同，但一般可分為以下步驟：
1.1 審計(jì)通知與準(zhǔn)備
在許多情況下，F(xiàn)DA檢查是在不事先通知的情況下進(jìn)行的。但是，在某些情況下可能會(huì)提前通知。根據(jù)FDA官網(wǎng)中針對(duì)國(guó)際審查和差旅指南的章節(jié)3中描述，為避免資源浪費(fèi)，政治敏感性，英語(yǔ)翻譯人員的配備以及當(dāng)?shù)丶倨诘膯?wèn)題，在進(jìn)行國(guó)際檢查前，預(yù)先通知檢查是有必要的。
相關(guān)機(jī)構(gòu)或工廠(chǎng)在收到通知后，可建立迎檢規(guī)程，成立包括現(xiàn)場(chǎng)陪同，翻譯，記錄員，發(fā)言人員，以及后臺(tái)負(fù)責(zé)人員調(diào)度，文件查找，準(zhǔn)備與傳遞的迎檢小組，預(yù)定用于審計(jì)和支持審計(jì)的會(huì)議室，確定各領(lǐng)域SME，識(shí)別FDA可能審計(jì)的記錄，梳理必要的文件、記錄，自查如車(chē)間、倉(cāng)庫(kù)、實(shí)驗(yàn)室、辦公區(qū)等，并制定可能出現(xiàn)的問(wèn)題的應(yīng)對(duì)計(jì)劃。
對(duì)于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，則需要系統(tǒng)管理員，驗(yàn)證人員和各系統(tǒng)SME等角色合作，徹底梳理以下內(nèi)容：
文件：系統(tǒng)相關(guān)管理及操作SOP，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)清單，各系統(tǒng)的驗(yàn)證文件，周期性回顧文件，系統(tǒng)賬戶(hù)清單，系統(tǒng)角色權(quán)限清單，相關(guān)變更，偏差，CAPA，事件，問(wèn)題，系統(tǒng)日志，系統(tǒng)備份恢復(fù)測(cè)試文件及災(zāi)難恢復(fù)及系統(tǒng)可持續(xù)性測(cè)試文件。
設(shè)備及系統(tǒng)：審計(jì)追蹤是否正常開(kāi)啟，數(shù)據(jù)是否存儲(chǔ)在指定文件夾中，是否有合理的物理及邏輯訪(fǎng)問(wèn)控制（例如離職人員賬號(hào)是否移除），是否有可訪(fǎng)問(wèn)的操作SOP，系統(tǒng)數(shù)據(jù)是否正常備份等。
1.2 審計(jì)執(zhí)行
FDA檢查員或調(diào)查員按照預(yù)定日期到達(dá)被檢機(jī)構(gòu)后通常會(huì)介紹自己，出示他們的證件，并闡述檢查的目的和范圍。他們可能會(huì)要求了解該機(jī)構(gòu)的運(yùn)營(yíng)和流程的概況。在了解大致的情況后，F(xiàn)DA檢查員將開(kāi)展以下工作：
現(xiàn)場(chǎng)檢查
檢查員會(huì)巡視廠(chǎng)房、設(shè)備等區(qū)域，觀(guān)察并評(píng)估其運(yùn)營(yíng)、設(shè)備、清潔度以及總體合規(guī)的情況。例如，在藥廠(chǎng)中，他們可能會(huì)檢查生產(chǎn)線(xiàn)、倉(cāng)庫(kù)和實(shí)驗(yàn)室，甚至有時(shí)還會(huì)翻看垃圾桶查看是否有被違規(guī)丟棄的記錄與數(shù)據(jù)。
在檢查過(guò)程中，檢查員可能會(huì)與參與運(yùn)營(yíng)各個(gè)方面的人員進(jìn)行交談?？赡馨ㄉa(chǎn)人員、質(zhì)量控制人員、管理人員。
對(duì)于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，檢查員可能會(huì)要求對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行演示，查看審計(jì)追蹤，系統(tǒng)角色權(quán)限，或嘗試刪除數(shù)據(jù)以確認(rèn)系統(tǒng)是否滿(mǎn)足數(shù)據(jù)完整性的要求。在某些情況下，檢察員可能還會(huì)要求創(chuàng)建臨時(shí)賬號(hào)，自行在系統(tǒng)中查看信息。
文件審核
檢查員將檢查各種記錄、文件和程序，以評(píng)估是否符合FDA法規(guī)。這包括檢查與制造工藝、質(zhì)量控制、標(biāo)簽、不良事件等相關(guān)的記錄。
在整個(gè)檢查過(guò)程中，檢查員將記錄是否符合FDA法規(guī)相關(guān)的觀(guān)察或發(fā)現(xiàn)。
1.3 總結(jié)與報(bào)告
每天檢查結(jié)束后，可舉行每日總結(jié)會(huì)議。機(jī)構(gòu)管理層可與檢查員討論其每天的觀(guān)察項(xiàng)，以盡量減少FDA-483（檢查觀(guān)察表）發(fā)布時(shí)的意外、錯(cuò)誤和誤解，檢察員也可能會(huì)告知次日檢查的重點(diǎn)。
被監(jiān)管機(jī)構(gòu)可以利用這個(gè)機(jī)會(huì)就觀(guān)察項(xiàng)提出問(wèn)題，要求澄清，并告知檢查組在檢查過(guò)程中已經(jīng)或?qū)⒁M(jìn)行哪些糾正。
只要被監(jiān)管方不以不合理的理由延誤檢查進(jìn)程，就可以要求檢查員對(duì)已完成的糾正措施進(jìn)行再次核查。
在檢查結(jié)束時(shí)，F(xiàn)DA檢查員通常會(huì)與被監(jiān)管機(jī)構(gòu)的管理層或代表進(jìn)行收尾總結(jié)會(huì)議。他們將討論目前的發(fā)現(xiàn)，提供初步反饋，并解決現(xiàn)有的疑慮或問(wèn)題。
檢查的結(jié)果可分為三種級(jí)別：NAI（無(wú)行動(dòng)指示）、VAI（自愿行動(dòng)指示）和OAI（官方行動(dòng)指示）。
NAI表示檢查過(guò)程中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不合規(guī)的情況，不會(huì)出483表格，VAI和OAI則是存在不合規(guī)的情況，后者較前者程度更嚴(yán)重，發(fā)現(xiàn)項(xiàng)均將寫(xiě)在483表格中，且會(huì)撰寫(xiě)EIR（Establishment Inspection Report）。
FDA將審查收集到的信息、文件和觀(guān)察結(jié)果。根據(jù)調(diào)查結(jié)果及對(duì)FDA-483的回復(fù)內(nèi)容，可能會(huì)采取下一步行動(dòng)，例如發(fā)出警告信、要求采取及糾正措施，或者在發(fā)現(xiàn)重大違規(guī)行為且未有效整改時(shí)采取法律措施。
FDA-483表格即FDA體系中用于記錄檢查觀(guān)察項(xiàng)的表格。一般情況下被審機(jī)構(gòu)需要在15個(gè)工作日內(nèi)書(shū)面回復(fù)FDA相關(guān)整改項(xiàng)，如有合理理由可以延期回復(fù)。下圖為FDA-483表格示例：
圖片源于https://www.fda.gov/media/135410/download
2、FDA警告信
警告信是FDA確定受監(jiān)管工廠(chǎng)、制造商或企業(yè)不符合適用法律、法規(guī)或標(biāo)準(zhǔn)時(shí)向該工廠(chǎng)、制造商或企業(yè)發(fā)出的正式通知。
警告信的主要目的是告知收件人在 FDA 檢查或調(diào)查期間發(fā)現(xiàn)的具體違規(guī)行為，要求相關(guān)機(jī)構(gòu)采取必要的糾正措施，防止未來(lái)的違規(guī)行為。
警告信本身雖然不是執(zhí)法行為，但卻表明了潛在的執(zhí)法行動(dòng)，若違規(guī)行為沒(méi)有得到充分解決，F(xiàn)DA可能會(huì)采取進(jìn)一步的監(jiān)管行動(dòng)，包括產(chǎn)品召回，進(jìn)口禁令，罰款等法律措施。
從FDA官網(wǎng)上公布的近五年的警告信來(lái)看，出現(xiàn)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)相關(guān)發(fā)現(xiàn)項(xiàng)如下：
數(shù)據(jù)管控缺陷
電子記錄未保存
數(shù)據(jù)沒(méi)有放在指定文件夾
沒(méi)有防止數(shù)據(jù)人為處理，覆蓋或刪除的策略，如原始數(shù)據(jù)時(shí)間戳可修改
設(shè)備系統(tǒng)上的原始數(shù)據(jù)丟失
使用未驗(yàn)證的excel
數(shù)據(jù)偽造
系統(tǒng)訪(fǎng)問(wèn)權(quán)限管理缺陷
共用賬戶(hù)，Windows系統(tǒng)以及系統(tǒng)軟件無(wú)個(gè)人賬戶(hù)或無(wú)密碼控制
密碼被記錄在一個(gè)筆記本上
用戶(hù)權(quán)限分配不合理，用戶(hù)被授權(quán)System Administrator權(quán)限，對(duì)數(shù)據(jù)的修改和刪除沒(méi)有限制
審計(jì)追蹤相關(guān)缺陷
審計(jì)追蹤未開(kāi)啟
缺乏審計(jì)追蹤審核的程序
備份缺陷
數(shù)據(jù)未備份
警告信中將會(huì)指出被監(jiān)管機(jī)構(gòu)的不合規(guī)項(xiàng)，詳細(xì)描述檢查過(guò)程中的細(xì)節(jié)，并列舉被監(jiān)管機(jī)構(gòu)回復(fù)483表格時(shí)需要做出的整改措施，以及闡述這些措施不合理或不充分的原因。
下面對(duì)被監(jiān)管機(jī)構(gòu)的回復(fù)及回復(fù)不充分的原因進(jìn)行舉例，例如：
1、對(duì)缺失的數(shù)據(jù)或有問(wèn)題的數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)查
? 沒(méi)有確認(rèn)調(diào)查范圍和影響范圍。僅說(shuō)明做出調(diào)查和調(diào)查結(jié)論，而忽視了調(diào)查范圍和影響范圍的確認(rèn)。
? 沒(méi)有提供根本原因分析。調(diào)查中未提供足夠的細(xì)節(jié)來(lái)支持是什么根本原因?qū)е聶z查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題。
? 沒(méi)有對(duì)已放行的和正在運(yùn)行的數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)完整性方面進(jìn)行回顧和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。調(diào)查分析了原因且制定了整改措施，杜絕了問(wèn)題復(fù)現(xiàn)，卻沒(méi)有評(píng)估已發(fā)生的問(wèn)題數(shù)據(jù)對(duì)患者所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。
2、修訂和更新或建立SOP，組織培訓(xùn)
? SOP更新不合理。如表示會(huì)建立或更新審計(jì)追蹤審核的程序規(guī)程，但沒(méi)有確定審計(jì)追蹤審核頻率。
? 缺乏支持文件生效的證據(jù)。
? 培訓(xùn)內(nèi)容或培訓(xùn)范圍不明確，或缺乏培訓(xùn)記錄。例如提供的培訓(xùn)記錄中顯示的部門(mén)與應(yīng)被培訓(xùn)的部門(mén)不相符。
3、創(chuàng)建了不同賬戶(hù)，控制人員的行為
? 沒(méi)有對(duì)角色進(jìn)行分級(jí)控制，也未明確如何保障每個(gè)賬戶(hù)和角色被合理管控。例如發(fā)現(xiàn)某分析員被分配了Administrator的角色，回復(fù)中僅表示會(huì)將該人員的角色改為Operator，而沒(méi)有說(shuō)明從系統(tǒng)層面來(lái)講，如何定義角色的分配，各個(gè)角色的權(quán)限是什么。
4、制定整改CAPA
? 沒(méi)有制定整改過(guò)程中的過(guò)渡措施。
? 沒(méi)有提供實(shí)施與完成CAPA的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。
在說(shuō)明了回復(fù)的不合理或不充分的原因后，警告信中會(huì)進(jìn)一步要求被監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供相關(guān)材料與整改措施或結(jié)果。
對(duì)于數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題的整改，一般會(huì)從全面調(diào)查、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理策略三個(gè)方面入手，不僅要站在問(wèn)題本身，還要站在一個(gè)全局的角度，從過(guò)去，現(xiàn)在和未來(lái)三個(gè)時(shí)間線(xiàn)對(duì)問(wèn)題進(jìn)行分析與處理，有時(shí)FDA會(huì)建議咨詢(xún)第三方有資質(zhì)的CGMP顧問(wèn)去協(xié)助相關(guān)機(jī)構(gòu)進(jìn)行整改。
小結(jié)
FDA的審計(jì)檢查的主要目的是保證食品、藥品等產(chǎn)品的安全性與有效性。
在FDA的審計(jì)檢查過(guò)程中，被檢查企業(yè)需提供相關(guān)記錄和文件以供FDA評(píng)估其合規(guī)性。若企業(yè)存在不合規(guī)行為，F(xiàn)DA會(huì)采取相應(yīng)措施，警告信是最嚴(yán)厲的手段之一，它會(huì)明確指出企業(yè)的違規(guī)行為并要求其整改。
若企業(yè)未及時(shí)采取有效行動(dòng)，F(xiàn)DA可能會(huì)實(shí)施進(jìn)一步的監(jiān)管措施，包括產(chǎn)品召回、進(jìn)口禁令和罰款等。
對(duì)于中國(guó)的企業(yè)來(lái)說(shuō)， FDA警告信中揭示的問(wèn)題和提出的建議是值得借鑒的，能夠在一定程度上提高產(chǎn)品質(zhì)量、改善運(yùn)營(yíng)管理并增強(qiáng)對(duì)數(shù)據(jù)完整性和計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)。
參考資料：
[1]. Guide to International Inspections and Travel (2002-12)
[2]. INVESTIGATIONS OPERATIONS MANUAL (2023)
[3]. Frequently Requested or Proactively Posted Compliance Records
[4]. Warning Letters
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