紫杉醇(Paclitaxel, PTX)是一種重要的紫杉烷類化療藥物。紫杉醇的抗腫瘤活性來自其與微管的高親和力，穩(wěn)定和改善微管蛋白的聚合，有效抑制細胞有絲分裂、細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運，最終導(dǎo)致腫瘤細胞凋亡。紫杉醇由于水溶性差和滲透性差，口服生物利用度低，其天然形式臨床應(yīng)用受到限制。此外，由于其結(jié)構(gòu)中缺乏可修飾的功能基團，因此在試圖提高其溶解度時，對天然紫杉醇進行化學改變非常復(fù)雜。因此，選擇合適的給藥系統(tǒng)對提高紫杉醇的臨床應(yīng)用、安全性和有效性至關(guān)重要。
Taxol®是紫杉醇的第一個通用產(chǎn)品，采用了50:50乙醇和Cremophor ELTM(聚氧乙基化蓖麻油)混合物的共溶劑策略。雖然該方法克服了溶解度問題，但Cremophor ELTM存在非線性藥代動力學和嚴重的劑量限制性毒性，如超敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性和腎毒性。由于這些不良反應(yīng)，Taxol ®以135或175 mg/m2的劑量，每3周～4周給藥1次，每次需要輸注3小時以上。為了預(yù)防發(fā)生過敏反應(yīng),在紫杉醇治療前12小時口服地塞米松10mg，治療前，6小時再囗服地塞米松10mg,治療前30～60分鐘給予苯海拉明肌注20mg，靜注西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。此外，Cremophor ELTM需要使用特殊的IVEX-2過濾器，以避免濾器中增塑劑浸出到產(chǎn)品中。Taxol®規(guī)格為5ml:30mg的凍干粉，使用前需要用葡萄糖或生理鹽水稀釋，單次使用量為7-9瓶。
考慮到Cremophor ELTM毒性較大，開發(fā)不含Cremophor ELTM，且溶解性好的紫杉醇制劑成為臨床急需。2003年在中國獲得批準紫杉醇脂質(zhì)體（力樸素），它是一種由PTX、卵磷脂﹑膽固醇﹑蘇氨酸﹑葡萄糖組成的脂質(zhì)體。與Taxol®相比，力樸素對乳腺癌、非小細胞肺癌和胃癌具有相似的活性，但副作用要小得多。力樸素規(guī)格與給藥劑量與Taxol®一致。與Taxol®相似，為預(yù)防紫杉醇可能發(fā)生的過敏反應(yīng)，在使用前30分鐘需要預(yù)處理：靜脈注射地塞米松5-10mg；肌肉注射苯海拉明50mg；靜脈注射西米替丁300mg。
Abraxane TM是PTX的另一種上市藥物，由Abraxis BioScienc生產(chǎn)，并于2005年獲得FDA批準。本品中PTX的配制采用人血清白蛋白(HSA)。HSA是血液中含量最多的血漿蛋白，其半衰期長達19小時，可與疏水物質(zhì)不可逆結(jié)合，在體內(nèi)運輸，并將其運送到細胞表面。此外，HSA在細胞攝取和胞吞作用中起著重要作用，因為它與gp60和其他在惡性細胞中高表達的蛋白質(zhì)(如酸性和富含半胱氨酸的分泌蛋白(SPARC))結(jié)合。根據(jù)Abraxis BioSciences公司獲得的結(jié)果，Abraxane TM具有線性藥代動力學特征，與Taxol®相比，其瘤內(nèi)濃度高出33%。給藥劑量提高至260mg/m2，滴注時間縮短為30分鐘且無需進行過敏預(yù)處理。Abraxane TM規(guī)格為100mg,單次使用量約為4瓶。目前，石藥歐意藥業(yè)、江蘇恒瑞醫(yī)藥、湖南科倫制藥、海正藥業(yè)等6家國內(nèi)藥企均已過評注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）。
另一種上市藥物Genexol-PMTM由Samyang Corporation公司開發(fā)，于2007年在韓國獲得批準。它由PTX和聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合組成的膠束。粒徑為20~50nm。臨床研究表明，Genexol-PMTM具有劑量依賴的藥代動力學和良好的耐受性，特別是對晚期胰腺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。2018年, 歐盟批準Oasmia公司 Apealea®上市，聯(lián)合卡鉑用于首次復(fù)發(fā)的鉑敏感性上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌、輸卵管癌成人患者的治療。此次批準適用于28個歐盟成員國及歐洲經(jīng)濟區(qū)成員國冰島、列支敦士登和挪威。該產(chǎn)品也是一種紫杉醇膠束，使用公司專有的賦形劑XR17。XR17是一種基于維生素A的物質(zhì)，可形成 20-60nm大小的膠束。2021 年，上海宜眾紫杉醇膠束獲得NMPA批準上市，該產(chǎn)品以自主研發(fā)的全新藥用輔料單甲氧基聚乙二醇 2000-聚丙交酯兩親嵌段共聚物為載體，的由于mPEG長循環(huán)作用，聚合物膠束包載的紫杉醇緩慢釋放，24小時內(nèi)釋放65%，48小時釋放95%。使用該產(chǎn)品前無需以抗組胺藥進行預(yù)處理，最高耐受劑量為390 mg/m2，高于紫杉醇注射液（Taxol）的200 mg/m2和紫杉醇白蛋白納米粒（Abraxane）的300 mg/m2。
以上幾個產(chǎn)品均是針對紫杉醇注射液毒性及溶解性進行改良，然而Genexol PM®在物理上不穩(wěn)定，對多藥耐藥腫瘤治療無效。Abraxane®表現(xiàn)出有限的腫瘤攝取、腫瘤消除和更高的半數(shù)抑瘤濃度。更多的遞送系統(tǒng)進一步開發(fā)，根據(jù)文獻報道與Genexol PM®相比，聚乙二醇-共乳酸和d -a-生育酚聚乙二醇- 1000琥珀酸鹽組成的紫杉醇混合膠束對多藥耐藥腫瘤細胞有效;與Abraxane®相比，重組嵌合多肽結(jié)合的紫杉醇納米顆粒具有2倍的全身腫瘤暴露，腫瘤攝取和幾乎完全的腫瘤消退；紫杉醇載聚己內(nèi)酯-co- d -a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸納米顆粒的最大抑制濃度是Abraxane®的8倍;以下是一些進入臨床的新型紫杉醇制劑。
2.口服劑型
為了提高臨床使用順應(yīng)性，同時降靜脈注射可能引發(fā)的注射液外滲、靜脈炎等不良反應(yīng)口服紫杉醇制劑也一直是研發(fā)熱點。紫杉醇在口服時，會被胃腸道細胞的P-糖蛋白泵排出。為此，Athenex公司通過與新型P-糖蛋白抑制劑Encequidar進行聯(lián)合口服，對腸道中P-糖蛋白的活性進行局部抑制，從而在提高藥物吸收，減少副作用。與傳統(tǒng)靜脈注射紫杉醇相比，口服紫杉醇組的療效顯著提高，總緩解率為36％，而靜脈注射紫杉醇組為24％；同時，神經(jīng)病變發(fā)生率和嚴重程度較低，脫發(fā)，關(guān)節(jié)痛和肌痛的發(fā)生率也降低。然而，F(xiàn)DA拒絕了該療法上市申請，理由是與靜脈注射紫杉醇相比，口服紫杉醇可能有4級中性粒細胞減少，3級嘔吐和未確定的胃腸道并發(fā)癥，而這些副作用可能危及患者生命或者需要住院治療。并且該療法給藥機制所依賴的Encequidar成分并沒有得到FDA的審批。FDA認為，如果想要獲得批準，就需要采取額外的風險緩解策略來改善產(chǎn)品的毒性問題，包括劑量優(yōu)化和/或排除被認為具有高毒性風險的患者。另一種口服制劑RMX3001（韓國原產(chǎn)品代碼為DHP107，注冊名為Liporaxel）是由DAEHWA Pharmaceuticals韓國大化公司與韓國科學技術(shù)研究所共同開發(fā)，已于2016年9月9日成功獲得韓國食品與藥品監(jiān)督局的上市批準，適應(yīng)癥為晚期和轉(zhuǎn)移性或局部復(fù)發(fā)性胃癌，是全球第一個開發(fā)成功并獲批上市的口服紫杉醇產(chǎn)品。其優(yōu)勢在于Liporaxel是在脂質(zhì)自乳化DH-LASED技術(shù)的基礎(chǔ)上開發(fā)的，脂質(zhì)形成膠束，黏附于小腸絨毛，脂乳吸收過程中形成藥物乳糜顆粒而被吸收。該產(chǎn)品無需給藥預(yù)防超敏反應(yīng)，無注射型紫杉醇帶來不良反應(yīng)；可在不使用P-糖蛋白抑制劑或吸收促進劑的情況下施用。一項多中心、隨機、開放的III期臨床研究比較紫杉醇口服溶液（RMX3001/DHP107）與紫杉醇注射液（泰素®） 二線治療晚期胃癌患者療效和安全。結(jié)果顯示口服溶液療效不遜于紫杉醇注射液（泰素®），神經(jīng)毒性、白細胞減少、脫發(fā)等不良反應(yīng)較注射液更輕。
3、改劑型新藥設(shè)計考慮
紫杉醇制劑從普通的注射劑到采用各種遞藥系統(tǒng)改善毒性和溶解性注射劑再到增加順應(yīng)性降低毒性的口服制劑。從不同紫杉醇制劑的開發(fā)歷程可以看出改劑型新藥設(shè)計上首先要立足于明確的臨床需求，比如提高有效性、改善安全性、提高依從性。其次，要有一定的技術(shù)儲備，在對原料的藥學性質(zhì)充分了解的基礎(chǔ)上結(jié)合自身的技術(shù)平臺（新輔料、新技術(shù)等）進行新劑型的開發(fā)；采用新輔料時，一定要對新輔料的安全性進行充分評估；改變給藥途徑后密切關(guān)注其藥動學變化及由此帶來的其他副作用。此外，臨床實驗的設(shè)計也至關(guān)重要，選擇合適的適應(yīng)癥，合適的試驗人群，合理的給藥劑量是項目成功的助推器。綜上所述：臨床需求，先進的技術(shù)平臺，創(chuàng)意的想法以及合理的臨床實驗設(shè)計是成功開發(fā)改良型新的關(guān)鍵要素。
參考文獻
1. Haddad, R.; Alrabadi, N.; Altaani, B.; Li, T. Paclitaxel Drug Delivery Systems: Focus on Nanocrystals’ Surface Modifications. Polymers 2022, 14, 658.
2. A, P., Kar, S., Vignesh, K., Kolhe, U.D. (2020). An Overview of Paclitaxel Delivery Systems. In: Saneja, A., Panda, A., Lichtfouse, E. (eds) Sustainable Agriculture Reviews 43. Sustainable Agriculture Reviews, vol 43. Springer, Cham.
3. Ma P, Mumper RJ. Paclitaxel Nano-Delivery Systems: A Comprehensive Review. J Nanomed Nanotechnol. 2013 Feb 18;4(2):1000164.
京公網(wǎng)安備11010802046783號
