摘要
目的：分析藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查過程中療效指標(biāo)相關(guān)問題的關(guān)注點(diǎn)，為藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查工作提供參考。方法：參考國內(nèi)外藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施和檢查相關(guān)指導(dǎo)性文件，對療效指標(biāo)相關(guān)核查要點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)；并結(jié)合近年來現(xiàn)場核查經(jīng)典案例，梳理核查過程中不同試驗(yàn)設(shè)計(jì)的藥物臨床試驗(yàn)常用的療效評價(jià)指標(biāo)及對應(yīng)的常見問題，分析現(xiàn)場核查的關(guān)注點(diǎn)。結(jié)果：通過案例分析，明確了疾病臨床終點(diǎn)或相關(guān)重要臨床事件類療效指標(biāo)、量表類療效指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果類療效指標(biāo)、影像學(xué)結(jié)果類療效指標(biāo)4類常用療效評價(jià)指標(biāo)的現(xiàn)場核查關(guān)注點(diǎn)。結(jié)論：不同類型的療效指標(biāo)具有不同的評估要求、評估標(biāo)準(zhǔn)和評估流程，現(xiàn)場核查過程中應(yīng)有針對性地考慮適當(dāng)?shù)年P(guān)注點(diǎn)，才能使核查工作更加高質(zhì)高效地開展。關(guān)鍵詞：藥物臨床試驗(yàn)；療效指標(biāo)；現(xiàn)場核查；療效評估
藥物臨床試驗(yàn)是確認(rèn)藥物有效性和安全性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對探究藥物在體內(nèi)的生理藥理特性、明確適用人群和評價(jià)治療作用具有十分重要的意義。為確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)、科學(xué)和可靠，充分保證上市藥品的安全有效，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心于2015年10月啟動(dòng)現(xiàn)場核查工作，對臨床試驗(yàn)現(xiàn)場進(jìn)行實(shí)地確證，對臨床試驗(yàn)原始記錄進(jìn)行現(xiàn)場核查。在現(xiàn)場核查過程中，療效指標(biāo)相關(guān)問題事關(guān)藥物臨床試驗(yàn)的有效性評價(jià)，既是核查的重點(diǎn)，也是核查的難點(diǎn)。本文對藥物臨床試驗(yàn)療效指標(biāo)相關(guān)核查要點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，梳理常見的療效評價(jià)指標(biāo)，結(jié)合典型案例分析現(xiàn)場核查關(guān)注點(diǎn)，旨在為同行提供參考，促進(jìn)我國藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查工作更加高效有序地開展。
一、物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查實(shí)施情況
藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查是藥品注冊研制現(xiàn)場核查的一部分，是對注冊申報(bào)資料中的臨床試驗(yàn)實(shí)施情況進(jìn)行實(shí)地檢查、核實(shí)。主要依據(jù)《藥品注冊管理辦法》《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥物臨床試驗(yàn)）（試行）》[1]（以下簡稱“核查要點(diǎn)”）等法律、法規(guī)或規(guī)范要求，對臨床試驗(yàn)的許可條件、倫理審查、實(shí)施過程、試驗(yàn)用藥品管理、生物樣品管理、中心實(shí)驗(yàn)室及獨(dú)立評估機(jī)構(gòu)、數(shù)據(jù)采集記錄等方面進(jìn)行核查。藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查工作由國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心組織全國藥品檢查資源實(shí)施。
鑒于有效性評價(jià)在臨床試驗(yàn)實(shí)施和核查過程中的重要作用，筆者結(jié)合多年工作經(jīng)驗(yàn)及現(xiàn)場核查實(shí)際，以現(xiàn)行法規(guī)文件和核查要點(diǎn)為指導(dǎo)，分析藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查中療效指標(biāo)方面的常見問題及關(guān)注點(diǎn)。
二、現(xiàn)行《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥物臨床試驗(yàn)）（試行）》涉及療效指標(biāo)的核查要點(diǎn)
我國現(xiàn)行核查要點(diǎn)于2021年12月17日由國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心發(fā)布，自2022年1月1日起施行。核查要點(diǎn)包含八個(gè)部分共48條，涉及療效指標(biāo)的要點(diǎn)在多個(gè)部分均有提及。事實(shí)上，由于療效指標(biāo)的評價(jià)是藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對藥品有效性的確定具有重要作用，其記錄、溯源、評估等要求貫穿于核查要點(diǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)。根據(jù)核查要點(diǎn)總結(jié)療效指標(biāo)應(yīng)在如下幾個(gè)方面重點(diǎn)關(guān)注。
2.1 療效指標(biāo)的記錄
數(shù)據(jù)記錄是療效評估的基礎(chǔ)。研究者應(yīng)按照臨床試驗(yàn)方案規(guī)定的流程和評估方法實(shí)施試驗(yàn)，采取措施保證關(guān)鍵步驟實(shí)施的準(zhǔn)確性，并保存相關(guān)記錄，記錄修改應(yīng)留痕，不掩蓋初始數(shù)據(jù)并保存修改軌跡，注明修改理由，由修改者簽名確認(rèn)并注明日期。
2.2 療效指標(biāo)的評估
基于核查要點(diǎn)，療效指標(biāo)的評估可分為以研究者或獨(dú)立評估機(jī)構(gòu)的評估結(jié)果作為有效性數(shù)據(jù)、以臨床機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)科或中心實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果作為有效性數(shù)據(jù)和以受試者自評結(jié)果作為有效性數(shù)據(jù)等多種情況。不同適應(yīng)癥的藥物臨床試驗(yàn)療效指標(biāo)的選擇往往差異較大。筆者結(jié)合檢查工作經(jīng)驗(yàn)并檢索藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)95%以上的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)以研究者或獨(dú)立評估機(jī)構(gòu)的評估結(jié)果作為主要終點(diǎn)，80%左右的神經(jīng)精神類藥物、風(fēng)濕免疫類藥物、皮膚病相關(guān)藥物以受試者自評結(jié)果作為療效指標(biāo)之一，而多數(shù)代謝疾病相關(guān)藥物的療效指標(biāo)則常以實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果為主。
以研究者的評估結(jié)果作為有效性數(shù)據(jù)的，該研究者應(yīng)具有相應(yīng)的教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)，并得到主要研究者的授權(quán)，其評估數(shù)據(jù)的記錄和修改應(yīng)符合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄的相關(guān)要求。
以獨(dú)立評估機(jī)構(gòu)的評估結(jié)果作為有效性數(shù)據(jù)的，其評估人員應(yīng)具備相應(yīng)資質(zhì)，評估流程、數(shù)據(jù)記錄及修改應(yīng)按照相關(guān)指南和獨(dú)立評估機(jī)構(gòu)的章程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程執(zhí)行。
以臨床機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)科的檢驗(yàn)檢查結(jié)果作為有效性數(shù)據(jù)的，其臨床實(shí)驗(yàn)室應(yīng)參加經(jīng)國家衛(wèi)生健康部門認(rèn)定的室間質(zhì)量評價(jià)機(jī)構(gòu)組織的臨床檢驗(yàn)室間質(zhì)評并取得通過證書，且對臨床檢驗(yàn)相關(guān)檢驗(yàn)儀器、輔助設(shè)備等定期校準(zhǔn)。
以中心實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果作為有效性數(shù)據(jù)的，中心實(shí)驗(yàn)室除應(yīng)通過國家級室間質(zhì)評并做好儀器設(shè)備的使用、維護(hù)、校準(zhǔn)外，還應(yīng)建立臨床檢驗(yàn)報(bào)告發(fā)放制度（包括危急值報(bào)告制度），按照相關(guān)要求向研究者報(bào)告檢驗(yàn)結(jié)果，保證檢驗(yàn)報(bào)告的準(zhǔn)確性、完整性和及時(shí)性。
2.3 療效指標(biāo)的溯源
經(jīng)研究者或獨(dú)立評估人評估得出的有效性數(shù)據(jù)應(yīng)溯源至評估人、評估時(shí)間、原始評估結(jié)果及其修改過程，獨(dú)立評估結(jié)果還應(yīng)溯源至每位獨(dú)立評估人員獨(dú)立出具的評估報(bào)告。
以臨床機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)科或中心實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果作為有效性數(shù)據(jù)的，應(yīng)可在其LIS系統(tǒng)或儀器設(shè)備中溯源。
以受試者自評結(jié)果作為有效性數(shù)據(jù)的應(yīng)溯源至有受試者署名確認(rèn)的原始評估記錄，包括受試者日記卡、受試者評估報(bào)告等。
三、藥物臨床試驗(yàn)常見療效指標(biāo)及關(guān)注重點(diǎn)
有效性是藥物批準(zhǔn)上市的前提和基礎(chǔ)，不同試驗(yàn)?zāi)康摹⒉煌m用人群、不同給藥途徑、不同試驗(yàn)設(shè)計(jì)的藥物臨床試驗(yàn)，其選擇的療效評價(jià)指標(biāo)往往不同。
療效指標(biāo)是反映藥物作用于受試者所表現(xiàn)出的有效性的主要觀測與評價(jià)工具，具體應(yīng)包括療效觀測指標(biāo)、收集方法和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等。療效觀測指標(biāo)可以是疾病臨床終點(diǎn)、影響疾病進(jìn)程的重要臨床事件，也可以是反映患者社會(huì)參與能力、生存能力、臨床癥狀和/或體征、心理狀態(tài)等內(nèi)容的相關(guān)量表或其他形式的定量、半定量或定性的指標(biāo)；也可以是通過某些醫(yī)療儀器和設(shè)備測量手段獲得的數(shù)據(jù)或檢查結(jié)果，主要包括影像學(xué)、病理、生化等指標(biāo)[2]。不同類型的療效指標(biāo)，有不同的觀測、收集和評價(jià)方法，本文僅針對藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中常用的療效指標(biāo)進(jìn)行討論。
3.1 疾病臨床終點(diǎn)或相關(guān)重要臨床事件類療效指標(biāo)
疾病臨床終點(diǎn)指標(biāo)一般是指反映患者疾病的最終結(jié)局或影響患者生存的嚴(yán)重疾病狀態(tài)等特征的指標(biāo)[3]，如抗腫瘤藥臨床試驗(yàn)的總生存期（OS）、某些重要臨床事件如腦卒中、急性心梗、骨折的發(fā)生情況等。但由于該類指標(biāo)作為療效評價(jià)時(shí)臨床試驗(yàn)的觀察周期往往較長、所需樣本量大、研究成本較高，目前多采用其他可測量或易于觀測的替代性指標(biāo)，以增加臨床試驗(yàn)的可操作性。采用疾病臨床終點(diǎn)或相關(guān)重要臨床事件作為療效指標(biāo)的，應(yīng)關(guān)注其判斷標(biāo)準(zhǔn)是否清晰明確，如住院標(biāo)準(zhǔn)的判斷、死亡原因的判斷等，同時(shí)應(yīng)關(guān)注相關(guān)記錄是否保存完整、可追溯。對于多中心臨床試驗(yàn)，盡管方案中規(guī)定或者國內(nèi)外有明確的公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不同研究者仍可能在判斷上存在不同認(rèn)識(shí)，通?？梢栽O(shè)立獨(dú)立的終點(diǎn)仲裁委員會(huì)，以降低不同研究者評判差異造成的偏倚，增強(qiáng)臨床事件判斷的可靠性。
常見問題舉例：某臨床試驗(yàn)主要療效指標(biāo)為OS，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)一定比例的受試者未收集死亡證明，僅在門診病歷本的電話隨訪記錄中記錄電話聯(lián)系日期、受試者家屬告知的死亡日期等，不能保證有效性數(shù)據(jù)的可靠性。該項(xiàng)問題的出現(xiàn)可歸因于研究者對OS和源數(shù)據(jù)的認(rèn)識(shí)有欠缺，隨訪記錄內(nèi)容過于簡單，可靠性差。OS是國際公認(rèn)的腫瘤臨床試驗(yàn)療效評價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)，OS的可靠性高度依賴受試者死亡時(shí)間的準(zhǔn)確性。記錄在門診病歷中的電話隨訪情況過于簡單，缺乏必要的信息要素，不足以作為反映受試者死亡時(shí)間的原始文件，不能保證時(shí)間的準(zhǔn)確可靠。該專業(yè)最終因該項(xiàng)問題涉及數(shù)據(jù)可靠性被國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)文整改。針對類似問題，建議研究者正確理解OS作為主要療效指標(biāo)對數(shù)據(jù)記錄準(zhǔn)確性的要求和源文件、源數(shù)據(jù)的涵義，盡量收集受試者家屬提供的死亡證明如醫(yī)療機(jī)構(gòu)簽發(fā)的死亡證明、電子病歷中記錄的死亡時(shí)間或公安系統(tǒng)簽發(fā)的死亡證明等，如采用隨訪記錄的方式，應(yīng)盡可能包括隨訪日期、方式、人員、受試者生存狀態(tài)、死亡日期、死亡原因、死亡地點(diǎn)等信息要素，保證記錄的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，以提高數(shù)據(jù)可靠性[4]。
3.2 量表類療效指標(biāo)
量表是藥物臨床試驗(yàn)中應(yīng)用較普遍的評價(jià)工具，可適用于入排標(biāo)準(zhǔn)的判斷、不良事件的監(jiān)測、療效指標(biāo)的評價(jià)等。作為療效指標(biāo)的量表以評價(jià)人員進(jìn)行劃分可以分為患者報(bào)告的結(jié)局（PRO）量表和臨床醫(yī)生觀測的量表等。
3.2.1PRO量表
以患者自我感受為疾病變化指征的藥物臨床試驗(yàn)多采用PRO量表，以評價(jià)患者自覺性癥狀或功能能力的變化，如疼痛、瘙癢、失眠、疲勞、抑郁、生活質(zhì)量或?qū)θ粘Ｉ詈托睦頎顟B(tài)的影響等[5]。常見如疼痛相關(guān)臨床試驗(yàn)最常使用VAS和數(shù)字疼痛評分量表，精神健康類臨床試驗(yàn)多使用漢密爾頓抑郁量表、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)，神經(jīng)病學(xué)相關(guān)試驗(yàn)側(cè)重使用VAS和歐洲生活質(zhì)量-5維量表等。在使用PRO量表前，應(yīng)對受試者進(jìn)行培訓(xùn)，確保其能夠正確理解并準(zhǔn)確填寫量表，且應(yīng)制定有效措施防止出現(xiàn)補(bǔ)填行為。在隨訪過程中，也應(yīng)注意對受試者依從性的評估和量表填寫的再培訓(xùn)，以充分保證評估結(jié)果的可靠性。
常見問題舉例：某臨床試驗(yàn)主要療效指標(biāo)為評分刻度表，方案規(guī)定由受試者根據(jù)自身感覺在評分刻度表上劃記號(hào)表示，但現(xiàn)場核查中未見原始評分刻度表。該試驗(yàn)是以PRO量表為主要療效指標(biāo)的典型案例，受試者依據(jù)自身感受轉(zhuǎn)化形成可量化的數(shù)字化指標(biāo)作為評估標(biāo)準(zhǔn)，其數(shù)字化來源的第一手資料至關(guān)重要。缺少原始評分刻度表，導(dǎo)致用于評價(jià)的數(shù)據(jù)不能溯源，不能保證數(shù)據(jù)真實(shí)反映受試者自身感受，最終影響療效評價(jià)的可靠性。該項(xiàng)問題在現(xiàn)場核查中被建議作為審評重點(diǎn)關(guān)注問題。針對類似問題，建議研究者認(rèn)真培訓(xùn)受試者按照標(biāo)準(zhǔn)操作流程完成療效相關(guān)評價(jià)并完整保存原始記錄，確保源文件、總結(jié)報(bào)告、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告和數(shù)據(jù)庫中的療效指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)一致。
3.2.2臨床醫(yī)生觀測的量表
臨床醫(yī)生觀測的量表是基于有醫(yī)療專業(yè)背景的醫(yī)生對患者的健康狀況觀察后進(jìn)行的評估報(bào)告，包括醫(yī)生觀察到的患者的癥狀、體征及其他結(jié)果[6]。不同的觀測量表對使用人員有不同的資質(zhì)要求，有的量表甚至需經(jīng)過資格認(rèn)證并取得資格證書后方可使用。臨床醫(yī)生觀測的量表常見于皮膚疾病、免疫疾病、神經(jīng)精神類疾病等相關(guān)試驗(yàn)，由于此類量表評估易受研究者主觀影響，通常試驗(yàn)設(shè)計(jì)為雙盲試驗(yàn)，應(yīng)關(guān)注臨床試驗(yàn)過程中盲態(tài)的保持情況，如試驗(yàn)藥物和對照藥物因外觀存在差異而必須設(shè)置非盲團(tuán)隊(duì)時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注非盲操作流程設(shè)計(jì)是否合理，是否存在破盲風(fēng)險(xiǎn)，從而對療效評估結(jié)果產(chǎn)生影響。
常見問題舉例：某臨床試驗(yàn)主要療效指標(biāo)為皮損部位評分量表，1例受試者未現(xiàn)場訪視，由研究者依據(jù)該受試者皮損部位照片進(jìn)行評分，不能準(zhǔn)確反映皮損部位的浸潤、脫屑等表現(xiàn)；某臨床試驗(yàn)主要療效指標(biāo)為研究者評估的量表，試驗(yàn)采用盲法設(shè)計(jì)，根據(jù)試驗(yàn)方案，配藥環(huán)節(jié)應(yīng)為非盲人員，主要研究者未授權(quán)非盲配藥人員，配藥人員實(shí)際參與注射給藥，存在破盲風(fēng)險(xiǎn)。上述兩項(xiàng)問題均可歸結(jié)于臨床試驗(yàn)過程中產(chǎn)生了偏倚，影響有效性結(jié)果的評估。以皮損照片代替現(xiàn)場訪視，不能完整展現(xiàn)皮損全部特征，評估結(jié)果準(zhǔn)確性大打折扣；破盲風(fēng)險(xiǎn)可能導(dǎo)致主觀選擇偏倚，試驗(yàn)均衡性出現(xiàn)差異，還會(huì)導(dǎo)致研究者對治療的態(tài)度及療效評價(jià)呈一定傾向性，受試者對治療的配合及心理作用產(chǎn)生干擾，均會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。因該項(xiàng)目存在破盲風(fēng)險(xiǎn)申辦者經(jīng)過綜合評估后未使用該中心試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行注冊申報(bào)。針對以研究者或受試者評估結(jié)果作為主要療效指標(biāo)的試驗(yàn)，建議盡可能采取措施減少或避免來自研究者或受試者的主觀偏倚，使療效評價(jià)更加科學(xué)、客觀、可靠。
3.3 實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果類療效指標(biāo)
實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果因其客觀性和準(zhǔn)確性經(jīng)常作為藥物臨床試驗(yàn)的療效評價(jià)指標(biāo)，一定情況下甚至可作為主要療效指標(biāo)，在有效性評價(jià)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此類指標(biāo)常見于心血管疾病、內(nèi)分泌代謝性疾病相關(guān)的藥物臨床試驗(yàn)，如糖尿病相關(guān)臨床試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)多為糖化血紅蛋白、動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)臨床試驗(yàn)療效指標(biāo)多為低密度脂蛋白膽固醇降低值和降低百分率[7]、骨質(zhì)疏松相關(guān)臨床試驗(yàn)療效指標(biāo)常見骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)等。以實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果作為療效評價(jià)指標(biāo)時(shí)往往需要與基線檢測結(jié)果進(jìn)行比較，而這些指標(biāo)往往會(huì)受到生活方式、飲食習(xí)慣、睡眠狀況、心理因素和其他臨床干預(yù)等多種因素的影響。因此，該類藥物臨床試驗(yàn)在設(shè)計(jì)上往往會(huì)增加導(dǎo)入期或洗脫期，使受試者達(dá)到穩(wěn)定的基礎(chǔ)狀態(tài)和用藥劑量水平，以消除其他因素對藥物有效性評價(jià)的干擾。
為降低不同實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果的差異和偏倚，以實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果作為療效評價(jià)指標(biāo)時(shí)多設(shè)置中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行統(tǒng)一樣本檢測，此時(shí)應(yīng)關(guān)注生物樣本的采集、處理、保存、運(yùn)輸、檢測等樣本管理的各個(gè)環(huán)節(jié)是否符合試驗(yàn)方案和實(shí)驗(yàn)室手冊的要求，原始記錄是否完整，樣本數(shù)量是否核對一致，檢測結(jié)果是否可溯源。對于多中心臨床試驗(yàn)尤其國際多中心臨床試驗(yàn)以中心實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果作為療效評價(jià)指標(biāo)的，還應(yīng)注意檢測結(jié)果的計(jì)量單位和正常值范圍是否存在較大差異。
常見問題舉例：某臨床試驗(yàn)療效指標(biāo)為基于中心實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果的計(jì)算值，核查發(fā)現(xiàn)其原始數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)庫及總結(jié)報(bào)告數(shù)據(jù)不一致。統(tǒng)計(jì)人員通過對數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，評價(jià)試驗(yàn)用藥品的有效性，而數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)來源于試驗(yàn)過程中的原始文件，因此，確保原始數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)庫、統(tǒng)計(jì)報(bào)告和總結(jié)報(bào)告中的數(shù)據(jù)一致至關(guān)重要，既是研究者履行質(zhì)量管理職責(zé)的重要環(huán)節(jié)，也是現(xiàn)場核查過程中的關(guān)注重點(diǎn)，尤其針對以實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果作為主要療效指標(biāo)的試驗(yàn)。當(dāng)然，基于該項(xiàng)問題還應(yīng)結(jié)合不一致數(shù)據(jù)的占比綜合評估對療效指標(biāo)的最終影響。針對此類問題，研究者應(yīng)保證將數(shù)據(jù)及時(shí)、準(zhǔn)確、完整地錄入原始病歷和數(shù)據(jù)庫中，不得隨意更改，確有明確原因需更改的，應(yīng)按照GCP規(guī)定的修改要求，保持初始記錄清晰可辨，保留修改軌跡，必要時(shí)注明修改理由，并由修改人簽署姓名和日期。
3.4 影像學(xué)結(jié)果類療效指標(biāo)
影像學(xué)指標(biāo)廣泛應(yīng)用于抗腫瘤藥相關(guān)的藥物臨床試驗(yàn)，如無進(jìn)展生存期（PFS）、無病生存期（DFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）等抗腫瘤藥臨床試驗(yàn)中常見的替代指標(biāo)的評估均依賴于影像學(xué)結(jié)果。使用影像學(xué)結(jié)果作為療效評價(jià)指標(biāo)時(shí)，可參考FDA發(fā)布的《臨床試驗(yàn)影像終點(diǎn)過程標(biāo)準(zhǔn)行業(yè)指導(dǎo)原則》（Clinical Trial Imaging Endpoint Process Standards Guidance for Industry）的相關(guān)要求，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心也發(fā)布了《抗腫瘤藥臨床試驗(yàn)影像學(xué)評估程序標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[8]供行業(yè)參考。
以影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行療效評價(jià)的，應(yīng)在試驗(yàn)方案中明確具體評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，通常應(yīng)選用國內(nèi)外行業(yè)內(nèi)公認(rèn)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，如目前實(shí)體瘤常用的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為RECIST 1.1，淋巴瘤常用的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為lugano等。無論基于何種標(biāo)準(zhǔn)，靶病灶和非靶病灶的選擇尤為重要。應(yīng)關(guān)注選擇的靶病灶是否可測量、大小是否合適、邊界是否清晰、有無與其他組織腺體相融合；非靶病灶選擇是否合理等。為保證前后測量的可比性和準(zhǔn)確性，整個(gè)試驗(yàn)過程中應(yīng)盡可能保證掃描方式一致，如不要由CT變更為MRI等。為保證評估結(jié)果的可追溯性，還應(yīng)盡可能記錄測量靶病灶選擇的圖層、測量方式（是否進(jìn)行重建）等。
通常情況下，為保證評估的客觀性和獨(dú)立性，往往設(shè)立獨(dú)立影像評估委員會(huì)（IRC）并采用其評估的結(jié)果作為主要療效指標(biāo)，輔以研究者評估結(jié)果作為次要療效指標(biāo)。IRC應(yīng)確保評估人員具有相應(yīng)的資質(zhì)、接受過系統(tǒng)的培訓(xùn)，并采取適當(dāng)措施保證評估獨(dú)立性。當(dāng)不同評估人員的評估結(jié)果出現(xiàn)不一致時(shí)，還應(yīng)設(shè)置裁判閱片人進(jìn)行仲裁。有時(shí)因評估標(biāo)準(zhǔn)要求結(jié)合臨床數(shù)據(jù)作為參考，還會(huì)設(shè)置療效評估人員進(jìn)行臨床療效評價(jià)。以IRC作為療效評估的，應(yīng)關(guān)注評估流程的合理性、影像學(xué)圖像是否隱去受試者個(gè)人信息以消除評估偏倚，還應(yīng)關(guān)注IRC評估結(jié)果與研究者評估結(jié)果是否存在明顯差異。早年間因無相應(yīng)的指導(dǎo)原則，無官方推薦的統(tǒng)一評估標(biāo)準(zhǔn)，部分臨床試驗(yàn)還存在IRC集體討論做出評估結(jié)果的方式，影響評估的獨(dú)立性，進(jìn)而影響有效性數(shù)據(jù)的可靠性。
常見問題舉例：某臨床試驗(yàn)使用IRC進(jìn)行影像學(xué)評估，IRC通過圓桌會(huì)議方式對每一位受試者的影像學(xué)資料共同審核，不能保證評估的獨(dú)立性。IRC的獨(dú)立性是藥品審評部門關(guān)注的重點(diǎn)，多名評估者通過會(huì)議方式評價(jià)目標(biāo)病例，將難以避免討論會(huì)影響單個(gè)評估者的獨(dú)立判斷，可能導(dǎo)致主要療效指標(biāo)結(jié)果不可靠。該項(xiàng)問題在現(xiàn)場核查中被建議作為審評重點(diǎn)關(guān)注問題。使用IRC進(jìn)行影像學(xué)評估且以其評估結(jié)果作為主要療效指標(biāo)時(shí)，要根據(jù)目標(biāo)適應(yīng)癥特點(diǎn)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)際實(shí)施因素考慮評估流程設(shè)計(jì)，避免因評估流程存在的科學(xué)性問題而導(dǎo)致評價(jià)結(jié)果發(fā)生系統(tǒng)性偏倚[8]。
四、討論
藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查是藥品全鏈條監(jiān)管的重要手段，既能保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)可靠，從源頭上保障藥品安全有效，又能保護(hù)受試者安全和權(quán)益，在過程中控制臨床試驗(yàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)[9]。臨床試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù)是藥品上市的重要支撐，也是藥品審評審批的關(guān)鍵內(nèi)容。在核查過程中發(fā)現(xiàn)療效指標(biāo)相關(guān)問題時(shí)，一方面應(yīng)評估問題出現(xiàn)的具體環(huán)節(jié)，如評估、記錄、溯源等，核實(shí)問題產(chǎn)生的原因，并及時(shí)將原始記錄與數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比對，還原數(shù)據(jù)產(chǎn)生的過程，判斷數(shù)據(jù)庫的錄入和上報(bào)是否準(zhǔn)確無誤，符合要求；當(dāng)數(shù)據(jù)出現(xiàn)大量修改時(shí)，還應(yīng)核實(shí)修改依據(jù)是否充分合理，是否具有一定傾向性，必要時(shí)還應(yīng)剔除具體數(shù)據(jù)作敏感性分析；核實(shí)數(shù)據(jù)庫的鎖定時(shí)間是否符合邏輯，如有開庫痕跡，核實(shí)開庫原因，是否有相應(yīng)的文件記錄等。另一方面，應(yīng)收集匯總出現(xiàn)相同情況的受試者例數(shù)、組別（試驗(yàn)組或?qū)φ战M）及所占比例，綜合判斷其對臨床試驗(yàn)療效評價(jià)結(jié)果的影響。
綜上，療效指標(biāo)是藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施的重要內(nèi)容，不同試驗(yàn)?zāi)康?、不同試?yàn)類型選擇的療效指標(biāo)尤其主要療效指標(biāo)往往存在差異。不同類型的療效指標(biāo)具有不同的評估要求、評估標(biāo)準(zhǔn)和評估流程，這就要求數(shù)據(jù)核查過程中應(yīng)有針對性地考慮適當(dāng)?shù)年P(guān)注要點(diǎn)，才能使核查工作更加高質(zhì)高效開展。
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