根據(jù)職業(yè)暴露等級OEB 及職業(yè)暴露限值OEL 確定污染控制方案及措施，高活性物料以及普通物料運送方式和接口方法分析，近年出現(xiàn)的采用拋棄型塑料袋運送物料系統(tǒng)（可以達到OEB2 級）和采用拋棄型密閉塑料袋運送物料系統(tǒng)（可以達到OEB5 級）分析，從而對高活性固體物料密閉轉運方式提出參考建議。
在固體制劑生產(chǎn)過程中會產(chǎn)生粉塵，這些粉塵既容易對生產(chǎn)環(huán)境造成污染，也會對操作人員的健康造成傷害。因此粉塵的污染控制已變得至關重要，特別是在高活性藥物生產(chǎn)中更要重點關注，這是因為活性藥物成分（API）對人體健康的危害和對環(huán)境污染及產(chǎn)品交叉污染等嚴重性加大。其中超過50% 的“活性藥物”被分類為強效化合物（Tentcompounds），其職業(yè)接觸限值為OEL＜10 μg/m3 [1]。與此同時，操作者的健康和防護在世界范圍內(nèi)也正在受到日益強烈的關注；對于含有高致敏、毒性、抗腫瘤及激素類API的生產(chǎn)需要特別注意，必須避免操作者接觸藥物以及防止其他產(chǎn)品在相同的生產(chǎn)設施引起的交叉污染。
此外，雖然不同的設備供應商已經(jīng)開發(fā)出一系列污染控制的解決方案，但由于各制藥企業(yè)的廠房、設施、設備等情況的不同，即使是有經(jīng)驗的工作人員要確定一個最優(yōu)化的解決方案也是比較困難的。制藥企業(yè)需要確定合適的污染控制手段，采取相應的防范措施從而優(yōu)化生產(chǎn)過程，實現(xiàn)物料的安全轉移。
1、污染控制水平的確認
污染控制水平可根據(jù)EHS 關于物料和產(chǎn)品的職業(yè)暴露等級OEB（Occupational Exposure Band）和職業(yè)暴露極限值OEL（Occupational Exposure Limit）來確定。相對而言，制藥企業(yè)廠房設施設計內(nèi)容中的GMP 風險會更多地影響產(chǎn)品質量。藥物生產(chǎn)過程就是對大量化學活性原料API（Active Pharmaceutical Ingredients）進行化學或者物理方式的處理和加工，而且大多數(shù)生產(chǎn)活動由生產(chǎn)操作人員直接參與，因此對人員和環(huán)境的保護也格外重要。
活性藥物成分或有害物質，通過以下幾種方式進入人體：
a. 吸入：直接吸入空氣中的懸浮粒子。
b. 眼睛：直接與空氣中的懸浮粒子接觸或通過被污染的手與懸浮粒子產(chǎn)生間接接觸。
c. 皮膚：通過與懸浮粒子直接接觸或通過被污染的手、腳或設備與之間接接觸。
d. 食入：由被污染的手將懸浮粒子送入口中。
e. 傷口：被產(chǎn)品污染的利器刺入皮膚。
現(xiàn)代制藥企業(yè)在設計時不但要考慮質量的風險，也要考慮EHS 的風險和防范措施。職業(yè)暴露，是指由于職業(yè)關系而暴露在危險因素中，從而有可能損害健康或危及生命的一種情況，這是對危害潛能漸增的化合物的健康危害分類系統(tǒng)，是根據(jù)化合物的藥理或毒理特性決定的，國際上一般分為5 級（也有分為6級的，將OEL ＜ 200 ng 定義為6級）。職業(yè)暴露等級OEB 值（1、2、3、4、5）與物質本身的毒性有關。分類系統(tǒng)的目的是為了選擇最佳的生產(chǎn)設備和工藝技術。OEL 指勞動者在職業(yè)活動過程中長期反復接觸，對絕大多數(shù)接觸者的健康不引起有害作用的容許接觸水平，是職業(yè)性有害因素的接觸限制量值。OEL是根據(jù)API物料的安全數(shù)據(jù)表（MSDS）等實驗數(shù)據(jù)進行分類，也可以具體參考《危險化學品目錄》。中國國家標準GBZ 2—2007《工作場所有害因素職業(yè)接觸限值》列出了一些工作場所空氣中化學物質的容許濃度。OEL 是通過每個工作日8~10h、每周5天40h的時間計算后得到的加權平均濃度。
圖1 為OEB和OEL職業(yè)暴露對應關系的三角形。定義了API藥物的OEB及OEL，就可以知道需要什么級別的污染控制并采取相應的密閉隔離措施。
圖1 OEB和OEL職業(yè)暴露對應關系
常用的工程控制措施一般為[2] ：
（1）OEB 4-5 級的產(chǎn)品線，應采用全程密閉化的設備設施，涉及職業(yè)接觸應選用隔離器、手套箱密閉操作、αβ 閥、袋進袋出等控制措施。
（2）OEB 3 級的產(chǎn)品線，應在涉及職業(yè)接觸時盡可能采用密閉的設備設施，在藥物粉塵暴露部位選用層流罩、帶局部通風裝置（LEV）的獨立操作隔間、通風柜的控制措施。
（3）OEB1-2 級的產(chǎn)品線，要求設置局部引風設施，如在暴露點設置有效的局部通風。
2、高活性物料定義及傳統(tǒng)的物料運送方式和接口方法
2.1高活性物料定義
高活性物料也稱為強效化合物（Potent Compounds），其定義可歸納為以下4點 [3] ：
（1）應用于人體時生物活性為150 μg / kg 體重或低一些（治療劑量為每日10 mg 以下）。
（2）活性藥物成分（API）或媒介職業(yè)暴露極限值（OEL）≤ 10 μg / m3（8 h 的時間加權平均值）。
（3）高選擇性的藥理活性成分或媒介（即與特定受體結合或抑制特定酶的能力）或可能引起癌癥、基因突變、發(fā)育影響或在低劑量（或接近治療劑量或更低劑量）下生殖毒性。
（4）或默認為藥效和毒性未知的新型化合物或媒介。
從OEB 及OEL 角度看，高活性物料就是OEB4級（OEL ≤ 10 μg / m3）以上的物料，包括了以下幾個方面活性高的物料：高生物活性（細菌、病毒等）；高藥理活性或毒性（例如某些類固醇或細胞毒性抗癌藥物）、高致敏性（如青霉素或頭孢菌素類-參考半致死量數(shù)值）；高環(huán)境風險的原輔料和藥品。高活性藥物的特點是它比其他的活性藥物能夠更準確、更具有選擇性地靶向染病細胞；正是高活性藥物的這些特點，在生產(chǎn)中需要特別注意：必須避免操作者接觸高活性物料以及防止其他物料在相同的設施生產(chǎn)時引起的交叉污染。從生產(chǎn)的第一步直到最后的產(chǎn)品包裝，都要求在密封過程中進行，這樣才有利于操作人員的安全防護，才能更有效地防止污染和產(chǎn)品交叉污染[4-5]。
2.2傳統(tǒng)的物料運送方式和接口方法
2.2.1 間接運送及直接運送
一般來說，物料運送可分為兩類：間接運送和直接運送。
間接運送是借助于容器（包括近年來出現(xiàn)的周轉筒Bin）來進行物料傳送。這種運送方式的優(yōu)點是操作靈活、清潔程序簡單；缺點是物料在轉運過程中會有泄漏風險，無法嚴格符合GMP要求，并存在不利于職業(yè)健康的污染風險。
直接運送是固定連接，如：固定管道、軟管等將設備連接起來， 物料通過連接管道從一個設備輸送到另一個設備，中間不需要容器過渡。直接運送包括重力運送、氣流（正壓、負壓）運送及柔性旋轉螺紋輸送機運送等。直接運送的優(yōu)點是物料在密閉系統(tǒng)中傳輸，能有效防止物料泄漏；缺點是輸送管道清潔難度較高，驗證復雜，并且在廠房建造初期就需要有設計考慮。
2.2.2 密閉接口方法
常用的密閉接口方法有：
錐形閥技術（Cone Valve）：錐體閥是安裝在設備料口處，靠錐體的上下“蛹動”來疏松物料破壞其架拱增加物料的流動性，使物料順利轉移的一種閥。其優(yōu)點是卸料更完全，能克服“橋架 ”，易于實現(xiàn)體積和質量的定量充填；缺點是密閉程度較差（大于10 μg / m3，OEB3-4 級），清潔較困難，投資及維護成本較高。
分體閥技術（Split Valve），如αβ 密閉閥。采用分體式蝶閥技術；該閥由主動閥和被動閥組成，可用于物料的密閉、無菌輸送。αβ密閉閥已成為高活性藥物生產(chǎn)物料接口的必備產(chǎn)品。其優(yōu)點是可卸載物料量大；缺點是機械部件復雜，閥體較重，清潔較困難，制造成本較高[6]。
為克服上述幾種方法的缺點，近年來一種采用塑料薄膜袋來運送物料的方法已經(jīng)在國內(nèi)外制藥企業(yè)使用，這就是“拋棄型塑料袋”的物料運送系統(tǒng)及接口技術。
3、使用拋棄型塑料袋的物料運送系統(tǒng)及其接口技術的概念
采用一次性塑料袋代替容器直接裝載物料進行轉移輸送，并將塑料袋與工藝設備連接進行加料和卸料形成的物料輸送系統(tǒng)。該系統(tǒng)簡單、效率高，可以用較小的投資來解決安全的工作環(huán)境，是一種新穎的物料輸送系統(tǒng)， 可以達到OEB2 級。
3.1使用拋棄型塑料袋物料輸送系統(tǒng)的組成
該系統(tǒng)由承重的PE 塑料袋（內(nèi)襯袋）、雙開口圓形的金屬容器、叉車和提升機（或者二者合一的移動式提升機）組成。
PE 塑料袋：將PE塑料袋制成圓柱錐形形狀，上大下小，上部圓柱部分裝料，下部錐體端口出料。
塑料袋撐開后其圓柱周長略大于容器圓周，可以在上部裝入固體物料，如：原輔料混合物、顆粒、片、膠囊等。底部錐形口放料，卸料時將底部捆扎的尼龍抽帶松開即可。這種PE 塑料袋需要承受一定的重量，通常用300 kg 左右的物料通過12 h 的提吊負荷試驗。這種材料是抗靜電的，除了常規(guī)尺寸外還可以按照用戶的要求制作。塑料袋的外形見圖2。
圖2 拋棄型塑料袋外形
3.2“拋棄型”物料輸送系統(tǒng)的優(yōu)點及不足
與容器相比，一次性塑料袋的優(yōu)點是：重量輕，便于操作；也適合流動性差的物料；塑料袋一次使用后即被“拋棄”，不需清潔及驗證；能實現(xiàn)產(chǎn)品高收率；避免藥物的交叉污染；有利于保護操作人員的健康；安裝和物料處理簡單快速；可視化的產(chǎn)品轉移；不需要大量的容器儲存空間[7]。
“拋棄型”PE 塑料袋與周轉筒（Bin）對比，以使用PE 塑料袋及容積300L 的Bin 為例：300L Bin 每次清洗需要蒸汽10 kg、純化水250 kg、熱水300 kg、耗電2.35 kW · h。而PE 塑料袋則無需考慮清洗。
由于接觸API的包裝物，如PE 塑料袋，根據(jù)環(huán)保法規(guī)屬于醫(yī)藥類危險廢棄物，應通過直接焚燒處理；這將會增加廢棄物焚燒的數(shù)量。
4、利用拋棄型密閉塑料袋的物料運送系統(tǒng)及其接口技術
對于含有高致敏、毒性、抗腫瘤及激素類 API的高活性藥物生產(chǎn)，在生產(chǎn)過程中考慮采用隔離和密閉技術，物料轉運也采用密閉對接方式。目前常用的方法是容器與工藝設備（比如手套箱隔離器等）的對接；這些技術是成熟的，其密閉程度可以達到毫微克級（ng）；缺點是這些對接裝置較重，單人操作困難，缺少柔性且難以精確對位。采用拋棄型密閉塑料袋對接系統(tǒng)，針對高活性物料的轉運，其密封性良好，對操作人員有很好的保護，可以達到OEB5 級。
4.1“拋棄型”密閉物料運送系統(tǒng)的組成
拋棄型密閉塑料袋采用拉鏈進行對接的裝置。這套系統(tǒng)是由上下塑料“拉鏈袋”以及具有將這二個拉鏈袋閉合和分開功能的“滑動器”，使拉鏈袋開口端緊閉的“桿鎖”以及上下專用的“卡箍”等裝置組成。塑料拉鏈袋及滑動器外形見圖3。
圖3 PE 塑料拉鏈袋及滑動器外形
塑料拉鏈袋對接的工作原理描述如下：
（1）用滑動器將二個塑料拉鏈袋的連接處通過滑槽連接起來。對接過程非常簡單，將塑料袋上的扣件插入滑動器就可實現(xiàn)。
（2）二個塑料袋扣件對接完成后處于閉合狀態(tài)。
（3）需要打開連接時只需用雙手橫向拉動上下二個塑料袋上的卸扣，使二個塑料袋相通，物料通過連接處傳送。
（4）塑料袋提供兩片扣件完成對接且處于打開狀態(tài)，可以開始進行輸送。
（5）輸送完成可用桿鎖閉合塑料袋，以提高安全性。同時，桿鎖還可以避免產(chǎn)品在卸料過程中接觸扣件，防止物料通過扣件泄露。
（6）卸料過程中塑料袋的對接程序與裝料過程相同。
（7）接著打開對接裝置并拉動塑料袋扣件的兩個卸扣，對接打開后，即可取下桿鎖開始卸料。
（8）若輸送粉末物料，可將上塑料袋插入對接扣件區(qū)內(nèi)，使粉末流動順暢不在連接處堆積，這樣在卸料過程中泄漏量可控制在毫微克級（ng）。
（9）將滑動器拉至初始位置，二個塑料袋即可各自閉合并解鎖。
（10）拉鏈袋與工藝加工設備料口的連接使用專用卡箍裝置。用卡箍與其他工藝設備實現(xiàn)接口連接。
4.2塑料拉鏈袋及其對接裝置的用途
高活性藥物的生產(chǎn)，需要進行EHS 風險評估，以確定密閉和隔離要求。EHS 評估的內(nèi)容包括：高危害物料、特殊藥品和物質、危險操作、環(huán)境保護等。既要考慮到設備的密閉性，又要考慮便于操作。但是需要怎樣的密閉程度？選擇一個過于復雜的解決方案意味著操作系統(tǒng)成本增加、難于清潔和維護。當已知某種API 物料的可接受職業(yè)暴露限值OEL 后，就得知需要的隔離等級，從而來選擇相對應的隔離方案。該方案有2 個方面：一是隔離化廠房的設計；二是隔離化設備及物料輸送方式[8]。本文主要討論了物料輸送方式。
塑料拉鏈袋及其對接裝置，為固體高活性物料的密閉轉運提供了一種新的方式，可以自由對接、斷開及各自封口。
5、結束語
物料運送是藥品生產(chǎn)過程中必不可少的工藝組成部分，物料運送連接了各個生產(chǎn)工序，并在此基礎上構造出了一個完整的生產(chǎn)工藝路線。本文主要分析和探討了在藥物生產(chǎn)過程中，高活性物料運送方式的發(fā)展和演變，引用了職業(yè)健康保護、EHS 風險和防范措施，介紹了近年來出現(xiàn)的利用拋棄型塑料袋進行物料運送方式在制藥企業(yè)的應用，尤其是在高活性藥物的生產(chǎn)過程中，針對高活性物料的轉運方式又多了一種選擇和解決方案。
參考文獻
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[8] 王雙樂. 固體制劑生產(chǎn)物料輸送技術的探討[J]. 中國制藥裝備，2007（29）：9-14.
本文作者顧鋒、王雙樂，中美上海施貴寶制藥有限公司、上海醫(yī)藥股份有限公司，來源于醫(yī)藥工藝與工程，僅供交流學習。
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