摘 要 / Abstract
在國家政策的大力支持下，我國已初步形成從研發(fā)、注冊、生產(chǎn)和上市后全生命周期的細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管體系，但是與其他生物制品的成熟監(jiān)管體系以及發(fā)達(dá)國家或地區(qū)的監(jiān)管體系相比，仍有很大的完善空間。本文全面梳理我國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)及監(jiān)管體系現(xiàn)狀，分析國外細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管體系，并探究對構(gòu)建我國監(jiān)管體系的啟示，旨在為我國進(jìn)一步完善科學(xué)合理的細(xì)胞治療監(jiān)管制度提出兼具科學(xué)性和實(shí)操性的參考方案。
With strong support from national policies, China has initially established a regulatory system for cell therapy products that covers the entire lifecycle, covering research and development, registration, production, and post-marketing. However, compared to mature regulatory systems for other biological products and the regulatory systems in developed countries or regions, there is still significant room for improvement. This article comprehensively reviews the current status of China's cell therapy industry and regulatory system, analyzes the regulatory system for cell therapy products abroad, and explores the enlightenment for building China's regulatory system. The aim is to propose a scientifically sound and practical plan to further improve China's regulatory system for cell therapy in a comprehensive manner.
關(guān) 鍵 詞 / Key words：細(xì)胞治療；產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀；國外監(jiān)管體系；啟示
cell therapy; industrial development status; overseas supervision system; enlightenment
隨著細(xì)胞治療技術(shù)的不斷發(fā)展和突破，細(xì)胞治療成為生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個重要前沿領(lǐng)域。細(xì)胞治療產(chǎn)品面對許多傳統(tǒng)治療無效的嚴(yán)重或難治性疾病，如癌癥、遺傳性疾病和器官損傷等，展示出巨大的應(yīng)用潛力。全球企業(yè)紛紛加速布局和投資該領(lǐng)域，加大對該領(lǐng)域的研發(fā)和商業(yè)化力度；同時，各國政府也都高度重視并給予政策支持。目前，細(xì)胞治療已成為國內(nèi)外生物醫(yī)藥領(lǐng)域重點(diǎn)支持和發(fā)展的方向。
《中華人民共和國國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展第十四個五年規(guī)劃和2035年遠(yuǎn)景目標(biāo)綱要》指出，我國應(yīng)加快發(fā)展和壯大戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，其中就包括細(xì)胞和基因治療藥物在內(nèi)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。自2021年以來，北京、上海、天津、深圳等相繼發(fā)布《“十四五”時期中關(guān)村國家自主創(chuàng)新示范區(qū)發(fā)展建設(shè)規(guī)劃》《上海市浦東新區(qū)促進(jìn)張江生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新高地建設(shè)規(guī)定》《天津?yàn)I海高新區(qū)關(guān)于促進(jìn)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的鼓勵辦法》《深圳經(jīng)濟(jì)特區(qū)細(xì)胞和基因產(chǎn)業(yè)促進(jìn)條例》等地方政策，大力支持細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
細(xì)胞治療產(chǎn)品具有技術(shù)發(fā)展迅速、差異性較大、產(chǎn)品作用機(jī)制復(fù)雜等特點(diǎn)，其監(jiān)管相比其他生物制品或化學(xué)藥品更為復(fù)雜，給患者的使用帶來了不同程度的風(fēng)險，也給研發(fā)人員和監(jiān)管部門帶來了前所未有的挑戰(zhàn)。因此，迅速發(fā)展與時俱進(jìn)、科學(xué)完善的細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管體系是該行業(yè)發(fā)展的基石，行業(yè)快速高質(zhì)量發(fā)展所帶來的挑戰(zhàn)也將不斷促進(jìn)行業(yè)監(jiān)管完善。雖然我國明確鼓勵細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展，且在制度建設(shè)方面也在不斷進(jìn)步，但是與其他生物制品的成熟監(jiān)管體系以及發(fā)達(dá)國家或地區(qū)的細(xì)胞治療監(jiān)管體系相比，仍未形成系統(tǒng)規(guī)范的法律、法規(guī)和指導(dǎo)原則三級體系。在中國藥品監(jiān)督管理研究會的大力支持下，細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品監(jiān)管研究專業(yè)委員會《中國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀研究及監(jiān)管建議——成藥性評價體系的探索與建立》課題正式立題，從全面梳理我國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)及監(jiān)管體系現(xiàn)狀著手，結(jié)合歐美日等國家或地區(qū)監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，對進(jìn)一步完善我國細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管體系提出建議。
1、我國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)及監(jiān)管體系現(xiàn)狀
1.1 產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀
我國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)正處于與全球其他地區(qū)類似的爆發(fā)式增長階段。從研發(fā)環(huán)節(jié)看，Citeline 的Trialtrove 數(shù)據(jù)庫顯示，若按照臨床試驗(yàn)啟動時間在2022 年12 月31 日前計(jì)算，全球范圍內(nèi)細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)項(xiàng)目共計(jì)10 223 個，我國細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)項(xiàng)目有2253 個，約占全球細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的22%，中美兩國的臨床試驗(yàn)數(shù)量約占全球細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的60%，研究呈現(xiàn)出“兩強(qiáng)相爭”引領(lǐng)世界的格局。中美兩國開展的細(xì)胞治療類臨床研究以Ⅰ期、Ⅱ期為主，以CAR-T 細(xì)胞為主，靶點(diǎn)的選擇也較為類似，特別是在淋巴和造血系統(tǒng)惡性腫瘤領(lǐng)域。同時，我國部分企業(yè)也在實(shí)體瘤領(lǐng)域以及通用型CAR-T 領(lǐng)域開展積極的研發(fā)活動。
隨著技術(shù)逐漸發(fā)展成熟，2010 年后全球細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)入收獲期。截至2022 年11 月，根據(jù)Insight 數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，全球共獲批細(xì)胞治療產(chǎn)品48個[1]，包括22 個干細(xì)胞治療產(chǎn)品、8 個CAR-T產(chǎn)品、2 個T 細(xì)胞產(chǎn)品及16 個單獨(dú)類型以“其他”來計(jì)算的產(chǎn)品。獲批的細(xì)胞治療產(chǎn)品最初主要應(yīng)用于遺傳性疾病、罕見病領(lǐng)域，隨后逐步推廣應(yīng)用于惡性腫瘤、感染性疾病、心血管疾病以及自身免疫性疾病等領(lǐng)域，其中CAR-T 產(chǎn)品的靶點(diǎn)比較集中于CD19。
與此同時，我國企業(yè)在政府的鼓勵下，也積極推進(jìn)細(xì)胞治療領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。2021 年被稱為中國“細(xì)胞治療元年”：復(fù)星凱特生物科技有限公司的阿基侖賽注射液和上海藥明巨諾生物科技有限公司的瑞基奧侖賽注射液2 款靶向CD19 的自體CAR-T 產(chǎn)品獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。我國第三款CAR-T 產(chǎn)品，南京馴鹿生物醫(yī)藥有限公司的伊基奧侖賽注射液，靶向B 細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的自體CAR-T，也于2023 年6 月獲得國家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)上市。目前，還有多家企業(yè)已經(jīng)或計(jì)劃申報國內(nèi)上市申請。此外，部分領(lǐng)先生物科技企業(yè)走出了著眼全球、國內(nèi)外布局共舉的發(fā)展路徑。南京傳奇生物科技有限公司在2017 年與西安楊森制藥有限公司就西達(dá)基奧侖賽簽訂了全球合作開發(fā)協(xié)議，2022 年2 月西達(dá)基奧侖賽獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。
全球細(xì)胞治療研發(fā)活躍，細(xì)胞治療的發(fā)展前景十分廣闊。2015 年以來，大量資本進(jìn)入細(xì)胞治療研發(fā)領(lǐng)域成為細(xì)胞治療行業(yè)加速發(fā)展的推動力，同時細(xì)胞治療藥物的陸續(xù)獲批上市也增強(qiáng)了投資者持續(xù)投入的信心。與此同時，大型藥企掀起了細(xì)胞治療領(lǐng)域的并購大潮，吉利德、百時美施貴寶、諾華、拜耳、羅氏、武田等藥企巨頭通過并購交易接盤成熟的細(xì)胞治療技術(shù)或產(chǎn)品，以快速補(bǔ)充或增強(qiáng)自己的研發(fā)能力與產(chǎn)品管線，為自己贏得在細(xì)胞治療“爭奪戰(zhàn)”中的先發(fā)優(yōu)勢，同時也大力推進(jìn)了相關(guān)技術(shù)從研發(fā)到市場應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。由此，隨著新的細(xì)胞治療、基因治療和RNA 治療技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，全球細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)進(jìn)入快速發(fā)展階段，伴隨新技術(shù)的突破和新產(chǎn)品的問世，全球市場規(guī)模將持續(xù)攀升。我國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)市場規(guī)模在政策利好及研發(fā)投入增長的背景下也將快速增長，復(fù)合年增長率可能實(shí)現(xiàn)高于全球平均水平。
總體而言，雖然我國細(xì)胞治療的獲批產(chǎn)品數(shù)量低于領(lǐng)先國家，產(chǎn)品種類與治療領(lǐng)域較為集中，但研發(fā)管線數(shù)量已躋身第一梯隊(duì)，潛力可觀。就技術(shù)領(lǐng)域而言，盡管我國仍存在一些技術(shù)卡點(diǎn)，但與國外相比前端研發(fā)能力差距較小，甚至在某些領(lǐng)域處于國際領(lǐng)先水平。
1.2 監(jiān)管體系現(xiàn)狀
目前，我國細(xì)胞治療監(jiān)管分為以下兩種形式：一種是以上市為目的治療性產(chǎn)品需按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊申報，經(jīng)由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）技術(shù)審評后，再由國家藥品監(jiān)督管理局審批后上市；另一種是不以上市為目的細(xì)胞治療技術(shù)可以由醫(yī)療機(jī)構(gòu)為責(zé)任主體開展臨床研究，需遵循國家衛(wèi)生健康委員會及其下屬機(jī)構(gòu)的相關(guān)規(guī)章。
2019 年，國家藥品監(jiān)督管理局啟動中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計(jì)劃，“細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品技術(shù)評價與監(jiān)管體系研究”作為第一個重點(diǎn)任務(wù)，納入首批研究項(xiàng)目范圍，充分體現(xiàn)了國家藥品監(jiān)督管理局對細(xì)胞和基因治療等戰(zhàn)略性生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重視和建立科學(xué)的監(jiān)管體系的決心。自2020 年至今，藥審中心密切回應(yīng)行業(yè)訴求，引領(lǐng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)布了細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品相關(guān)指導(dǎo)原則（包括征求意見稿）31 項(xiàng)，占其發(fā)布總數(shù)的60% 以上。從藥審中心發(fā)布的指導(dǎo)原則來看，著重點(diǎn)在質(zhì)量、安全性和有效性，即涉及產(chǎn)品質(zhì)量、非臨床和臨床研究，以及上市后的藥物警戒和風(fēng)險管理。
2015 年，《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》印發(fā)，推動了以臨床機(jī)構(gòu)為主的細(xì)胞治療技術(shù)探索性研究。2023 年，基于干細(xì)胞臨床研究管理的模式和經(jīng)驗(yàn)，《體細(xì)胞臨床研究工作指引（試行）》發(fā)布，采用與干細(xì)胞臨床研究管理類似的方式，加強(qiáng)對醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展體細(xì)胞臨床研究工作的指導(dǎo)，以促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)研究者發(fā)起的體細(xì)胞臨床研究健康發(fā)展。
伴隨科學(xué)認(rèn)知提升和產(chǎn)業(yè)政策支持，我國細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管已基本形成從研發(fā)、注冊、生產(chǎn)和上市后全環(huán)節(jié)的監(jiān)管框架，使得我國細(xì)胞治療研究和成果轉(zhuǎn)化不斷拓展。
2、國外細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管體系
根據(jù)課題計(jì)劃，本課題組對美國、歐盟和日本等國家或地區(qū)的細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管體系進(jìn)行了梳理，包括相關(guān)定義、法規(guī)框架、監(jiān)管體系、監(jiān)管路徑及上市許可程序等，整理了已發(fā)布的技術(shù)指南，并將其與我國監(jiān)管體系做了相應(yīng)的對比。在此主要介紹與監(jiān)管體系和監(jiān)管路徑相關(guān)的研究結(jié)果。
細(xì)胞治療或再生治療技術(shù)或產(chǎn)品是近些年發(fā)展起來的新興技術(shù)或療法，既有技術(shù)屬性又有藥品屬性，在全球范圍內(nèi)對此類技術(shù)或產(chǎn)品的臨床應(yīng)用認(rèn)知尚有諸多不清晰的方面，在技術(shù)或產(chǎn)品的開發(fā)和監(jiān)管方面也存在挑戰(zhàn)和爭議，且不同國家或地區(qū)的衛(wèi)生與藥品監(jiān)管體系職能有所不同。因此，對于細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管，在全球范圍內(nèi)目前尚未形成統(tǒng)一協(xié)調(diào)的、完善的監(jiān)管體系。各國或地區(qū)都在根據(jù)自身情況探索建立適合本國或本地區(qū)的監(jiān)管框架體系，細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管方式存在不同。
盡管各國或地區(qū)的監(jiān)管體系職能不同，從監(jiān)管與審批角度看，細(xì)胞治療產(chǎn)品與臨床應(yīng)用主要分為2 種路徑：第一種是由藥品監(jiān)管部門按照藥品進(jìn)行監(jiān)管，如美國和歐盟；第二種是采用“雙軌制”，醫(yī)療技術(shù)由衛(wèi)生部門進(jìn)行監(jiān)管，在醫(yī)院直接進(jìn)行臨床應(yīng)用，而上市產(chǎn)品則按照藥品進(jìn)行管理，如日本?？傮w而言，對于以上市為目的的細(xì)胞治療產(chǎn)品，國際上通行管理模式是按照藥品進(jìn)行監(jiān)管。
2.1 美國
對于藥品，美國采用法律、法規(guī)和指南三級結(jié)構(gòu)組成其監(jiān)管體系。FDA 依據(jù)21 CFR 對細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)管，2005 年對21 CFR 進(jìn)行了更新，增加了第1271 部分“人體細(xì)胞、組織以及基于細(xì)胞和組織的產(chǎn)品”（Human Cells, Tissues, andCellular and Tissue-Based Products，HCT/Ps）；法規(guī)層面由FDA 依據(jù)《公共衛(wèi)生服務(wù)法案》（Public Health Service Act，PHS）第361 節(jié)、第351 節(jié)和21 CFR 1271.10 的標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險類別進(jìn)行管理。低風(fēng)險產(chǎn)品可依據(jù)361 路徑，只需在FDA 備案登記，無需遞交新藥臨床試驗(yàn)申請（IND），無需上市前審評批準(zhǔn)。高風(fēng)險產(chǎn)品則根據(jù)《美國食品、藥品和化妝品法案》和PHS 法案第351 節(jié)，按照351 路徑作為藥品或生物制品進(jìn)行監(jiān)管。這類產(chǎn)品需要通過IND 進(jìn)行臨床試驗(yàn)，遞交生物制品上市許可申請（BLA）并接受上市前許可審批，同時還需進(jìn)行上市后監(jiān)管。除符合HCT/Ps 的相關(guān)法規(guī)外，人體細(xì)胞、組織以及基于細(xì)胞和組織的產(chǎn)品還必須符合生物制品和藥品的相關(guān)法規(guī)，如21 CFR Parts 600s、Part 312和Parts 210 & 211。為規(guī)范和引導(dǎo)細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)，F(xiàn)DA 還發(fā)布了一系列細(xì)胞治療相關(guān)的指導(dǎo)原則。
細(xì)胞治療產(chǎn)品由FDA 生物制品評價與研究中心（CBER）治療產(chǎn)品辦公室（OTP）監(jiān)管。為應(yīng)對細(xì)胞治療產(chǎn)品的指數(shù)式增長，在2016 年成立的組織和先進(jìn)療法辦公室（OTAT）基礎(chǔ)上，2022 年FDA 成立超級辦公室OTP，OTP 由6個辦公室構(gòu)成，負(fù)責(zé)14 個處級部門（Division）和33 個分支機(jī)構(gòu)（Branch），OTP 現(xiàn)在有300名員工，未來5 年內(nèi)計(jì)劃再雇傭100 名審評員[2-3]。
2.2 歐盟
歐盟采用由法律、法規(guī)和指南構(gòu)成的三級監(jiān)管體系。歐盟成立了先進(jìn)療法委員會（CAT），負(fù)責(zé)新技術(shù)、新療法、新產(chǎn)品的技術(shù)審評，并規(guī)定先進(jìn)治療產(chǎn)品（ATMP）必須執(zhí)行集中審評程序?？紤]到該類產(chǎn)品的特殊性，在進(jìn)行正式上市審評前，需要先提交產(chǎn)品分類申請；對提交的ATMP提出審評意見；這些意見被提交至人用藥品委員會（CHMP），由CHMP 做出批準(zhǔn)上市許可的建議；然后由歐盟委員會（EC）做出最終對所有成員國均具有約束力的決定[4-5]。對于未滿足醫(yī)療需求，患者又急需ATMP 進(jìn)行治療，且可以持續(xù)從正在進(jìn)行的臨床研究中受益，ATMP 在滿足一些條件的情況下，可以在未獲得上市許可的情況下使用，即所謂的“醫(yī)院豁免（hospital exemption）”條款。但歐洲藥品管理局（EMA）對此類產(chǎn)品態(tài)度非常審慎，強(qiáng)調(diào)不推薦“醫(yī)院豁免”作為ATMP 供應(yīng)市場的首選途徑[6]。
EMA 為支持ATMP 的開發(fā)，提供一系列咨詢服務(wù)和激勵措施，通過以下方式為開發(fā)人員提供正式支持：科學(xué)咨詢和方案協(xié)助[7] ；罕見病藥品認(rèn)定[8] ；微、小、中型企業(yè)辦公室[9] ；ATMP 分類支持[10] ；微、小、中型企業(yè)質(zhì)量和非臨床數(shù)據(jù)的認(rèn)證[11] 以及系列減費(fèi)措施。
2.3 日本
日本也采用由法律、法規(guī)和指南構(gòu)成的三級監(jiān)管體系。2013 年5 月，日本頒布了《再生醫(yī)學(xué)促進(jìn)法》，確立了再生醫(yī)療的安全有效基礎(chǔ)發(fā)展的方向[12]?；谠摲?，2014 年11 月實(shí)施了《醫(yī)藥品、醫(yī)療器械等品質(zhì)、功效及安全性保證等有關(guān)法律》和《再生醫(yī)學(xué)安全法》，對再生醫(yī)學(xué)監(jiān)管體系進(jìn)行了改革[13]?！?醫(yī)藥品、醫(yī)療器械等品質(zhì)、功效及安全性保證等有關(guān)法律》替代了《藥事法》，并在原來藥品分類的基礎(chǔ)上專門設(shè)立再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品分類，確定了“再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品”的定義，規(guī)范了再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的商業(yè)化，包括上市申請、生產(chǎn)、流通、使用及上市后監(jiān)測等多環(huán)節(jié)的管理。以上市為目的的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)需按照《醫(yī)藥品、醫(yī)療器械等品質(zhì)、功效及安全性保證等有關(guān)法律》的相關(guān)要求開展，由日本藥品及醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）下設(shè)的細(xì)胞與組織產(chǎn)品審批辦公室負(fù)責(zé)監(jiān)管審評，由厚生勞動省做最終批準(zhǔn)上市許可的決策。不以上市為目的的再生醫(yī)學(xué)臨床研究，則按照《再生醫(yī)學(xué)安全法》 的要求進(jìn)行，由厚生勞動省負(fù)責(zé)認(rèn)證/ 備案監(jiān)管[13-17] 。即日本對再生醫(yī)學(xué)實(shí)行“雙軌制”監(jiān)管模式。
3、對構(gòu)建我國監(jiān)管體系的啟示
美國、歐盟和日本等代表性國家或地區(qū)均從法律角度明確了細(xì)胞治療產(chǎn)品的定義，并從法規(guī)和技術(shù)指南層面不斷健全和完善，建立了法律、法規(guī)和指南三級監(jiān)管體系，由上到下系統(tǒng)地進(jìn)行了分層監(jiān)管，對包含細(xì)胞治療產(chǎn)品在內(nèi)的多種先進(jìn)療法有相對明確清晰的定義、分類和管理流程，還通過創(chuàng)立組織和先進(jìn)療法辦公室、建立先進(jìn)療法委員會、專設(shè)細(xì)胞與組織產(chǎn)品審批辦公室等措施，向該領(lǐng)域投入了大量的監(jiān)管資源，為細(xì)胞治療產(chǎn)品提供了強(qiáng)有力的監(jiān)管支撐。隨著行業(yè)和技術(shù)的快速發(fā)展，這些代表性國家或地區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)前瞻性地投入更多的監(jiān)管資源來促進(jìn)自身發(fā)展，提高監(jiān)管能力，為業(yè)界提供及時的技術(shù)咨詢和建議，進(jìn)一步加速了新技術(shù)、新研究的轉(zhuǎn)化利用，從而促進(jìn)了行業(yè)健康而快速的發(fā)展。其監(jiān)管體系和監(jiān)管路徑的不同特點(diǎn)對于我國完善細(xì)胞治療監(jiān)管體系有著積極的借鑒作用。
3.1 出臺國家鼓勵政策，推動新產(chǎn)品的審批和新技術(shù)的引進(jìn)
國家發(fā)展和改革委員會于2021 年發(fā)布了《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》，但針對細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)尚無清晰的具體計(jì)劃。建議在《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》基礎(chǔ)上，制定促進(jìn)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展的具體路徑和實(shí)施計(jì)劃。
經(jīng)過幾十年的努力，尤其是在2017 年以來，藥審中心陸續(xù)發(fā)布了30 多項(xiàng)技術(shù)指南，我國已初步形成了從研發(fā)、注冊、生產(chǎn)到上市后全生命周期的技術(shù)支持體系，為我國細(xì)胞治療研究成果轉(zhuǎn)化及產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展奠定了一定的基礎(chǔ)。但在操作層面，這類創(chuàng)新產(chǎn)品還需通過相關(guān)數(shù)據(jù)的審評且在確定其創(chuàng)新性和臨床價值后，才可能被優(yōu)先審評審批。建議在相關(guān)法律法規(guī)中明確細(xì)胞治療產(chǎn)品的定義和解釋，參照兒童用藥和罕見病用藥，將創(chuàng)新性細(xì)胞治療產(chǎn)品納入優(yōu)先審評審批程序。
我國雖然在細(xì)胞治療技術(shù)方面取得了一定進(jìn)展，但該領(lǐng)域的一些關(guān)鍵技術(shù)還需應(yīng)用國際專利技術(shù)。建議制定相關(guān)領(lǐng)域的外商投資和相關(guān)技術(shù)引進(jìn)的鼓勵政策，適當(dāng)調(diào)整和修訂《外商投資準(zhǔn)入特別管理措施（負(fù)面清單）（2021 年版）》中“禁止投資人體干細(xì)胞、基因診斷與治療技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用”的有關(guān)規(guī)定。
3.2 配置充足監(jiān)管資源，優(yōu)化升級監(jiān)管體系
與傳統(tǒng)的化學(xué)藥品和大分子藥品不同，新興的細(xì)胞治療產(chǎn)品涉及的技術(shù)面廣、迭代快，生產(chǎn)過程復(fù)雜，潛在安全性風(fēng)險高。對于各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)而言，如何科學(xué)監(jiān)管細(xì)胞治療產(chǎn)品，如何制定和建立與行業(yè)快速發(fā)展相匹配的不斷優(yōu)化升級的監(jiān)管政策和體系，是一個需要長期摸索的課題。
在多方因素的合力下，我國細(xì)胞治療領(lǐng)域近年來發(fā)展迅速，僅2023 年上半年藥審中心就受理了50 多項(xiàng)臨床申請。近幾年，藥審中心充分調(diào)動內(nèi)部資源，通過各類溝通交流會議的方式，積極與申請者就研發(fā)項(xiàng)目的難點(diǎn)重點(diǎn)問題進(jìn)行討論，提供技術(shù)指導(dǎo)。但目前藥審中心針對細(xì)胞治療產(chǎn)品的審評資源比較分散，生物制品藥學(xué)部同時負(fù)責(zé)生物制品、疫苗和細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品，生物制品臨床部同時負(fù)責(zé)疫苗、血液制品和細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品，而藥理毒理學(xué)部及統(tǒng)計(jì)與臨床藥理學(xué)部則同時負(fù)責(zé)藥審中心所有注冊申請，審評和溝通交流工作相當(dāng)繁重。核查中心情況類似。在這種情況下，目前細(xì)胞治療產(chǎn)品的溝通與交流及審評、核查需遵循與其他產(chǎn)品一樣的程序和時間。為此，如何根據(jù)快速的技術(shù)進(jìn)步配置相應(yīng)的審評資源，不斷優(yōu)化細(xì)胞治療產(chǎn)品的審評標(biāo)準(zhǔn)和體系，進(jìn)一步提升我國在該領(lǐng)域的監(jiān)管效率，對產(chǎn)業(yè)進(jìn)行及時指導(dǎo)是一個挑戰(zhàn)。建議國家藥品監(jiān)管部門加大細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管資源配備，或增加額外的人力資源，專門用于細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管，或在現(xiàn)有的監(jiān)管人力資源基礎(chǔ)上，通過相關(guān)監(jiān)管部門的結(jié)構(gòu)優(yōu)化或調(diào)整，將現(xiàn)有資源向細(xì)胞治療產(chǎn)品傾斜，以進(jìn)一步提高監(jiān)管效率和精細(xì)化程度。在優(yōu)化監(jiān)管資源配備的基礎(chǔ)上，建議將細(xì)胞治療產(chǎn)品相關(guān)溝通交流會議按照I 類會議管理，加強(qiáng)對申請人及時的技術(shù)指導(dǎo)，以迎接我國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)爆發(fā)式增長可能帶來的挑戰(zhàn)。
細(xì)胞治療產(chǎn)品在研發(fā)和生產(chǎn)中涉及大量新技術(shù)、新模式的應(yīng)用，對相關(guān)產(chǎn)品的科學(xué)認(rèn)知處于快速積累過程中，建議國家藥品監(jiān)管部門遵循鼓勵創(chuàng)新的原則，探索針對細(xì)胞治療產(chǎn)品的創(chuàng)新監(jiān)管模式，如建立容錯糾錯機(jī)制，實(shí)行科學(xué)的包容審慎監(jiān)管，為建立符合細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)科學(xué)規(guī)律的監(jiān)管制度與法規(guī)體系提供保障。
有關(guān)指導(dǎo)原則對于細(xì)胞治療產(chǎn)品的共性問題提出了一般性要求，但在具體的研發(fā)實(shí)踐中會出現(xiàn)指導(dǎo)原則無法涵蓋的個性問題，甚至出現(xiàn)技術(shù)發(fā)展速度快于指導(dǎo)原則發(fā)布速度的情況。因此，為提高研發(fā)效率，需要及時更新技術(shù)要求，產(chǎn)業(yè)界和監(jiān)管部門需就重大問題及時達(dá)成共識。建議監(jiān)管相關(guān)部門依據(jù)《藥品審評中心外聘專家管理辦法》，設(shè)立專門的細(xì)胞治療產(chǎn)品專家咨詢委員會，吸納國內(nèi)外藥學(xué)、非臨床、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和臨床等相關(guān)領(lǐng)域頂級專家，對細(xì)胞治療產(chǎn)品涉及的新技術(shù)、新工藝、新研發(fā)模式進(jìn)行交流討論，對重大問題進(jìn)行決策，對重大監(jiān)管決定進(jìn)行咨詢。
在監(jiān)管資源增加配備及優(yōu)化的基礎(chǔ)上，建議監(jiān)管相關(guān)部門在其官網(wǎng)開設(shè)細(xì)胞治療產(chǎn)品技術(shù)指南實(shí)施專欄，建議行業(yè)協(xié)會組織發(fā)布相關(guān)行業(yè)共識，集中收集并解決該領(lǐng)域在現(xiàn)有的或新的法規(guī)和技術(shù)指南實(shí)施過程中遇到的問題。
對于復(fù)制型病毒檢驗(yàn)這類實(shí)驗(yàn)室建設(shè)投入大、對技術(shù)和人員資質(zhì)要求高的、細(xì)胞治療產(chǎn)品特有的關(guān)鍵性質(zhì)控項(xiàng)目，建議有關(guān)部門支持有資質(zhì)的檢定機(jī)構(gòu)或?qū)嶒?yàn)室建立或協(xié)調(diào)相關(guān)資源，以解決細(xì)胞治療產(chǎn)品特有的內(nèi)控檢驗(yàn)難題。
3.3 做好細(xì)胞治療產(chǎn)品領(lǐng)域的監(jiān)管人才和產(chǎn)業(yè)人才的培養(yǎng)、引進(jìn)和儲備
細(xì)胞治療產(chǎn)品領(lǐng)域的監(jiān)管人才和產(chǎn)業(yè)人才均處于缺乏狀態(tài)，建議制定國家層面關(guān)于該領(lǐng)域監(jiān)管人才和產(chǎn)業(yè)人才的培養(yǎng)、引進(jìn)和儲備戰(zhàn)略，鼓勵國家或地方藥品監(jiān)管部門建立相關(guān)人才的培養(yǎng)、保留和評定體系，并將相關(guān)政策納入政府支持計(jì)劃。
3.4 不斷優(yōu)化和完善研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）管理，以進(jìn)一步推動細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)
細(xì)胞治療產(chǎn)品的IIT 研究目的為在產(chǎn)品研發(fā)的早期快速獲得藥品的臨床安全性和有效性數(shù)據(jù)，完成產(chǎn)品的概念驗(yàn)證，以便更快地了解候選產(chǎn)品，提高產(chǎn)品試錯迭代的效率，以加速細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)?！陡杉?xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》《體細(xì)胞臨床研究工作指引（試行）》的先后印發(fā)，對規(guī)范IIT 研究起到了積極作用。建議國家衛(wèi)生健康主管部門進(jìn)一步加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中有關(guān)新技術(shù)新材料、學(xué)術(shù)、倫理等委員會在IIT 研究審查中的作用。
2023 年6 月21 日，藥審中心發(fā)布《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，明確了干細(xì)胞類產(chǎn)品IIT 研究適用于藥品注冊審評的要求，對于促進(jìn)干細(xì)胞臨床技術(shù)轉(zhuǎn)化起到積極的指導(dǎo)作用。建議盡快出臺體細(xì)胞治療產(chǎn)品相關(guān)適用指南，明確醫(yī)療技術(shù)轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品的技術(shù)要求。
對于同靶點(diǎn)同作用機(jī)制已有相應(yīng)細(xì)胞治療產(chǎn)品獲批上市的，建議國家衛(wèi)生健康主管部門限制批準(zhǔn)同類醫(yī)療技術(shù)或產(chǎn)品的IIT 研究，避免其因不同監(jiān)管路徑而造成的混亂。
3.5 積極參與國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）相關(guān)工作，加強(qiáng)我國在國際標(biāo)準(zhǔn)制定中的話語權(quán)
2023 年6 月，ICH 宣布成立細(xì)胞和基因治療討論組（CGTDG），負(fù)責(zé)制定該領(lǐng)域的協(xié)調(diào)路線圖。細(xì)胞治療技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的國際統(tǒng)一和協(xié)調(diào)，有助于我國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)避免研發(fā)人力和物力資源浪費(fèi)。若按產(chǎn)品首次批準(zhǔn)時間計(jì)算，我國細(xì)胞治療產(chǎn)品和國際的差距僅為4 年，與國際代表性國家處于同一發(fā)展階段。雖然我國細(xì)胞治療產(chǎn)品的獲批數(shù)量低于領(lǐng)先國家，產(chǎn)品種類與治療領(lǐng)域也較為集中，但研發(fā)管線數(shù)量已躋身第一梯隊(duì)，潛力可觀。2018 年，國家藥品監(jiān)督管理局當(dāng)選為ICH 管理委員會成員。這些優(yōu)勢為我國通過加強(qiáng)與世界各國藥品監(jiān)管部門之間的互動，提高我國在國際標(biāo)準(zhǔn)制定過程中的話語權(quán)、推動標(biāo)準(zhǔn)的國際協(xié)調(diào)性，保證細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管的可預(yù)期性及高效性提供了難得的機(jī)遇。
4、結(jié) 語
細(xì)胞治療是創(chuàng)新性和顛覆性的治療方法，現(xiàn)處于快速發(fā)展階段。在相關(guān)政策的支持下，我國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)自2021 年以來得到快速發(fā)展，已有3 款CAR-T 新藥獲批上市，另有3 款CAR-T 新藥完成了上市申請，我國自主研發(fā)的CAR-T 產(chǎn)品在國際代表性國家上市，表明我國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)已在國際舞臺上實(shí)現(xiàn)并跑。
細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料種類多，技術(shù)迭代快，生產(chǎn)過程復(fù)雜，起始原材料、工藝和質(zhì)量的變異性大，但臨床價值突出，因此該類產(chǎn)品的開發(fā)和監(jiān)管存在諸多挑戰(zhàn)。為提升我國整體創(chuàng)新能力和前沿領(lǐng)域的國際影響力，實(shí)現(xiàn)我國細(xì)胞治療行業(yè)從并跑到引跑的跨越，需在我國現(xiàn)有的監(jiān)管體系基礎(chǔ)上，及時借鑒國際代表性國家或地區(qū)的監(jiān)管理念、新技術(shù)和新方法，積極推進(jìn)國際標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)，不斷優(yōu)化我國細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管體系，使監(jiān)管體系、監(jiān)管政策與創(chuàng)新技術(shù)的進(jìn)步和突破實(shí)現(xiàn)同頻共振。
引用本文
王廣基,王越,李潔,常桂紅,周新騰,李付英,曹鳳朝,于冰,廉云飛,陳玉潔,王婧,劉娟,王蕓,韓亮.國外細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管體系介紹及對我國的啟示[J].中國食品藥品監(jiān)管,2023(9):6-13.
京公網(wǎng)安備11010802046783號
