回顧以往，注目今朝，吸入制劑在醫(yī)藥歷史軌跡上的發(fā)展布滿荊棘。19世紀(jì)末，玻璃霧化器的出現(xiàn)為吸入制劑的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，1956年氟氯烷烴類（chlorofluorocarbons ,CFCs）被應(yīng)用于定量吸入氣霧劑（MDI）作為拋射劑，同年P(guān)DMI（壓力定量吸入氣霧劑）的“橫空出世”使吸入療法廣泛應(yīng)用于臨床，1991年，中國(guó)政府加入《蒙特利爾破壞臭氧層物質(zhì)管制議定書》。氫氟烷烴類（hydrofluroalkane,HFA）逐步取代CFC。2019年，健康元的吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液和鹽酸左沙丁胺醇霧化吸入溶液分別在4月和9月份成功首仿獲批上市，打破吸入制劑跨國(guó)巨頭的壟斷局面。
一、概述
吸入劑是一種藥用劑型，系指原料藥物溶解或分散于合適的介質(zhì)中，以氣溶膠或蒸汽形式遞送至肺部發(fā)揮局部或全身作用的液體或固體制劑，通俗的講就是將小顆粒藥物放在特定的給藥裝置中，通過(guò)吸入的方式給藥，藥物經(jīng)過(guò)呼吸道的深部，腔道粘膜，從而發(fā)揮藥效。該劑型的給藥方式及途徑有別于口服，靜脈注射和肌肉注射等常規(guī)的給藥途徑，它能直接作用于靶器官-肺，因此，市場(chǎng)上存在的吸入劑多用于治療呼吸系統(tǒng)相關(guān)的疾病。例如：支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病、過(guò)敏性咳嗽及部分下氣道高敏性疾病等……
圖示為吸入劑的使用示意圖
1.2 吸入劑的分類：
一直以來(lái)對(duì)于吸入劑的分類存在諸多爭(zhēng)議，按照不同的分類方式其分類結(jié)果也不同，目前常見(jiàn)的分類方式有：相的組成、醫(yī)療用途、給藥裝置等……其中，按給藥裝置的分類標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)可度相對(duì)較高，吸入制劑按給藥裝置可劃分為氣霧劑、粉霧劑和噴霧劑，現(xiàn)針對(duì)該分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)介紹。
1.2.1 氣霧劑
氣霧劑（aerosols）系指藥物乳狀液、溶液或混懸液與適宜的拋射劑共同裝載于具有特定閥門的耐壓容器中，使用時(shí)依靠拋射劑為其提供壓力，內(nèi)容物將以霧狀的形式被噴出，常用于肺部吸入或直接將其噴于皮膚、腔道黏膜及空間的消毒制劑。藥物多以霧狀氣溶膠狀態(tài)被噴出，通常氣霧劑的霧滴粒徑小于50μm，也有以泡沫狀或微細(xì)粉末狀被噴出的形態(tài)，可在呼吸道或其它腔道等起局部或全身治療的作用。
1.2.2 噴霧劑
噴霧劑指的是含藥溶液、混懸液或乳狀液裝填于特定的結(jié)構(gòu)裝置中，使用時(shí)需借助于手動(dòng)泵的壓力，超聲振動(dòng)，高壓氣體或其它方法將里面所裝填的藥物呈霧狀物釋放出來(lái)，噴霧劑通常在局部產(chǎn)生作用，市場(chǎng)中常見(jiàn)的給藥途徑為鼻腔，體表，也可用于全身的治療。相比于氣霧劑來(lái)說(shuō)其噴射原理、運(yùn)用及成本方面有一定的區(qū)別。氣霧劑內(nèi)容物的釋放需要借助與之相適應(yīng)的拋射劑才能使其發(fā)揮作用，氣霧劑的噴射動(dòng)力來(lái)源于拋射劑，大多數(shù)拋射劑為氟氯烷烴類，氫氟烷烴類等……其不僅對(duì)儲(chǔ)存設(shè)備提出了更高的要求，同時(shí)其安全性較差，價(jià)格也相對(duì)較為昂貴。氣霧劑常用于噴射顆粒較粗，含量較大的內(nèi)容物，適用于呼吸系統(tǒng)的吸入治療。噴霧劑則適用于噴射顆粒較細(xì)，含量較小的內(nèi)容物，常用于局部皮膚的清潔或治療。（噴霧劑的霧粒來(lái)說(shuō)相對(duì)較大不適用于肺部吸入給藥，多用于舌下，鼻腔黏膜給藥）
1.2.3 粉霧劑
粉霧劑（powder aerosols）系指一種或一種以上幾種藥物以粉末的形式裝填于特殊的給藥裝置中，以干粉的形式噴霧在給藥部位，進(jìn)而發(fā)揮局部或全身的一種給藥系統(tǒng)。吸入粉霧劑，非吸入粉霧劑和外用粉霧劑是幾種常用的粉霧劑，其中吸入粉霧劑備受關(guān)注，因?yàn)槠湓诤粑到y(tǒng)的治療上有望替代氣霧劑，為呼吸給藥系統(tǒng)開(kāi)辟一條新的給藥途徑。得益于基因工程和生物技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的多肽類藥物用于臨床治療之中，多肽類藥物相比于化藥來(lái)說(shuō)更加的高效、安全、在體內(nèi)具有更高的選擇性。任何事情都具有兩面性，多肽類藥物在具備上述優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)，相比化藥其物理化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，容易發(fā)生氧化和水解，半衰期短，不容易透過(guò)細(xì)胞膜且大多數(shù)多肽類藥物不能口服，受多肽類藥物自身理化性質(zhì)的影響，在應(yīng)用時(shí)大部分為注射劑，多為靜脈滴注和靜脈注射，主要制劑類型為凍干粉。深刻剖析多肽類藥物的優(yōu)缺點(diǎn)，尋找替代制備出一種合適的劑型應(yīng)用于多肽類藥物是制劑研發(fā)人員需要解決的問(wèn)題，鼻腔和肺部給藥成為多肽類藥物一個(gè)很重要的非注射給藥途徑，而粉霧劑是最具潛力和競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品之一。
1.3 吸入劑的優(yōu)勢(shì)
吸入制劑在臨床的應(yīng)用方面較為廣泛，多用于呼吸系統(tǒng)疾病的治療，在我國(guó)呼吸系統(tǒng)疾病是僅次于心血管疾病和糖尿病的第三大慢性病，環(huán)境問(wèn)題所誘發(fā)呼吸系統(tǒng)的疾病使其成為中國(guó)第三大慢性病。目前，對(duì)于呼吸道疾病的治療臨床常用的給藥方法有口服、注射和吸入等……以上常用的治療劑型中首選吸入制劑，吸入治療在治療呼吸系統(tǒng)疾病方面顯示出了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)針對(duì)吸入制劑運(yùn)用到呼吸系統(tǒng)方面的優(yōu)勢(shì)列舉如下：
（1）直接作用于肺部，不經(jīng)肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)。
（2）用藥后患者在最短的時(shí)間將藥物吸收，見(jiàn)效快。
（3）患者順應(yīng)性好，尤其對(duì)那些需要長(zhǎng)期用藥的病人。
（4）局部用藥大大降低了用藥劑量，降低了副反應(yīng)，提高了用藥安全性。
（5）藥物首先富集在肺部，對(duì)肺部及呼吸系統(tǒng)有關(guān)疾病的治療效果更加明顯。
1.4 吸入制劑的藥物分類及作用機(jī)制
目前臨床上常用于吸入治療的藥物主要有β2-受體激動(dòng)劑，M-膽堿受體阻斷劑和吸入用糖皮質(zhì)激素（ICS）,β2-受體激動(dòng)劑分為長(zhǎng)效（CABA）和短效（SABA），長(zhǎng)效常見(jiàn)的藥物有福莫特羅、沙美特羅等……短效常見(jiàn)的藥物有沙丁胺醇、非諾特羅、特布他林等……抗膽堿能藥也分為長(zhǎng)效和短效，常見(jiàn)的長(zhǎng)效藥物有噻托溴銨、烏美溴銨等……短效的主要有異丙托溴銨。吸入類藥物常見(jiàn)的作用機(jī)制如下圖：
圖示為常見(jiàn)吸入類藥物作用機(jī)制
二、制備技術(shù)
臨床使用過(guò)程中氣霧劑的使用較于其它兩種應(yīng)用更為廣泛，現(xiàn)針對(duì)市場(chǎng)上存在的氣霧劑常見(jiàn)的制備方法為大家詳細(xì)介紹。氣霧劑制備流程大致為：處方設(shè)計(jì)→容器和閥門系統(tǒng)的處理和裝配→藥物的配制和分裝→拋射劑的填充（壓灌法和冷灌法）→質(zhì)量檢驗(yàn)→成品
2.1 處方設(shè)計(jì)
氣霧劑常見(jiàn)的分類標(biāo)準(zhǔn)通常有處方組成，給藥途徑和內(nèi)容物的不同類型，接下來(lái)本文按常見(jiàn)的分類標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)容物的不同類型為大家簡(jiǎn)單介紹。氣霧劑按內(nèi)容物的不同類型大致可分為溶液型、混懸型和乳劑型，氣霧劑的處方組成中拋射劑的選擇對(duì)其尤為重要，在考慮選擇適宜的拋射劑之外，還要兼顧藥物的理化性質(zhì)選擇合適的附加劑，設(shè)計(jì)制備出合適類型的氣霧劑，設(shè)計(jì)出合理的處方供臨床使用。
2.1.1 溶液型氣霧劑
溶液型氣霧劑簡(jiǎn)單來(lái)講是將藥物溶解于合適的溶劑中，經(jīng)過(guò)壓縮成液態(tài)后，通過(guò)一定的裝置將內(nèi)容物噴出形成氣體狀的藥物制劑，為配制出澄明的溶液常在拋射劑中加入適量易揮發(fā)低沸點(diǎn)溶劑如：丙酮，乙醇或丙二醇，其主要作為潛溶劑來(lái)使用，有些產(chǎn)品根據(jù)藥物的理化性質(zhì)也可向其內(nèi)加入表面活劑和潛溶劑，將藥物和拋射劑混溶，噴射之后形成極細(xì)霧滴，在臨床的應(yīng)用中主要為吸入治療。
2.1.2 混懸型氣霧劑
混懸型氣霧劑指的是一定粒度的藥物分散于拋射劑中形成的穩(wěn)定混懸液，臨床用藥中那些在拋射劑及潛溶劑中溶解度不好的藥物可考慮制備該劑型?；鞈覄┲谐３Ｔ谄鋬?nèi)加入表面活性物質(zhì)，在制劑中的主要作用為提高體系的分散均勻性和穩(wěn)定性。藥劑研發(fā)人員在考慮混懸型氣霧劑處方設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)考慮如何提高分散系統(tǒng)的穩(wěn)定性。
2.1.3 乳劑型氣霧劑
乳劑型氣霧劑指的是液體藥物或藥物溶液與拋射劑形成水包油（o/w）或油包水（w/o）型乳劑，在這里需注意的是這里的拋射劑通常為不溶于水的液體。水包油乳劑在噴射時(shí)內(nèi)相中的拋射劑會(huì)隨之氣化通常以泡沫形式噴出。油包水型乳劑在噴射時(shí)隨外相拋射劑的氣化而形成流液。兩種以何種形式噴出主要取決于乳劑的類型。
上面為大家簡(jiǎn)單介紹了吸入劑中粉霧劑幾種常見(jiàn)的類型及在處方設(shè)計(jì)的過(guò)程中需要重點(diǎn)關(guān)注的點(diǎn)，剖析不同類型粉霧劑處方組成，明確所要研究粉霧劑的類型，從而有針對(duì)性且合理的設(shè)計(jì)出處方。
2.2 容器和閥門系統(tǒng)的處理和裝配
先將玻瓶洗凈烘干預(yù)熱溫度約在120-130℃左右，此時(shí)需要趁熱將其浸入塑料黏漿中，使瓶頸以下黏附一層塑料液，倒置。隨后將其放在150-170℃下烘干15min備用。氣霧劑的容器在考慮到與內(nèi)容物相容性的同時(shí)，還要兼顧其耐壓性能、安全性和沖擊耐力，市場(chǎng)上常用于制備氣霧劑的容器有玻璃和金屬兩大類。玻璃容器相對(duì)來(lái)說(shuō)化學(xué)性質(zhì)比較穩(wěn)定但其耐壓性和抗撞擊力比較差，因此在選擇容器時(shí)根據(jù)內(nèi)容物的理化性質(zhì)在兼顧穩(wěn)定性和抗壓性的同時(shí)還要考慮其美學(xué)效應(yīng)，閥門系統(tǒng)的作用為使藥物能夠順利的噴出且控制藥物的噴射劑量。閥門系統(tǒng)主要組成部分及各種零部件使用有塑料、橡膠、鋁和不銹鋼材料，這些零部件必須對(duì)內(nèi)容物是惰性的。制備前需對(duì)各種零部件分別處理：①橡膠制皮可在75％乙醇中浸泡24h，干燥備用；②塑料、尼龍零物件需洗凈浸泡在95％乙醇中備用；③不銹鋼彈簧在1％-3％堿液中煮沸10-30min，用水洗滌數(shù)次，然后用蒸餾水洗至無(wú)油膩，浸泡在95％乙醇中備用，最后將上述處理好的零件，按閥門的結(jié)構(gòu)裝配。
2.3 藥物的配制和分裝
按照所設(shè)計(jì)的處方及氣霧劑的類型進(jìn)行配制，待配制完成后定量分裝在處理過(guò)準(zhǔn)備好的容器內(nèi)，安裝好閥門，扎緊封蓋。
2.4 拋射劑的填充
拋射劑為氣霧劑的動(dòng)力來(lái)源，常為液化的氣體。室溫常壓下，其沸點(diǎn)一般低于室溫，蒸汽壓力高。臨床使用閥門打開(kāi)時(shí)，壓力驟降，拋射劑汽化，借助拋射劑壓力將內(nèi)容物以霧狀噴出，拋射劑的填充有壓灌法和冷卻法兩種。
2.4.1 壓灌法
將配制好的藥液在室溫操作下灌入到待存容器內(nèi)，隨后安裝上閥門并扎緊，抽去容器內(nèi)的空氣，然后將一定的拋射劑裝入，此步要借助壓力灌裝機(jī)，壓灌法在國(guó)內(nèi)多用此法生產(chǎn)，其設(shè)備簡(jiǎn)單，不需低溫操作且拋射劑的損耗少。但是壓灌法在生產(chǎn)使用過(guò)程中壓力變化幅度大，且生產(chǎn)速度慢。
2.4.2 冷灌法
生產(chǎn)操作中先將藥液和拋射劑借助于冷卻裝置進(jìn)行冷卻，冷卻到一定的溫度（根據(jù)相關(guān)產(chǎn)品的理化性質(zhì)來(lái)定）。對(duì)于拋射劑和藥液的灌裝順序，一般先將冷卻的藥液灌入，隨后加入已冷卻的拋射劑，也有將兩者同時(shí)加入的，隨后立刻將閥門裝上并扎緊，冷灌法生產(chǎn)速度快，效率高，成品壓力穩(wěn)定，但對(duì)設(shè)備的要求高，拋射劑損失也較多，倘若處方中含有水的成分不易使用該方法。
2.5 質(zhì)量檢驗(yàn)
質(zhì)量和療效決定一個(gè)產(chǎn)品的市場(chǎng)效應(yīng)，對(duì)于氣霧劑來(lái)講首先要對(duì)內(nèi)在的質(zhì)量進(jìn)行檢測(cè)評(píng)定，以確定是否符合規(guī)定要求，隨后在對(duì)包裝容器和噴射情況進(jìn)行逐項(xiàng)檢查，主要檢查項(xiàng)目如下：
1：安全，漏氣檢查：爆破試驗(yàn)常用于氣霧劑的安全檢查，對(duì)于漏氣檢查可在加溫后目測(cè)得以確認(rèn)，必要時(shí)可結(jié)合稱重法確認(rèn)。
2：每次總撳次與每撳主藥含量：對(duì)于氣霧劑來(lái)講每瓶總撳次不得少于其標(biāo)示的總量，平均每撳的主藥含量應(yīng)為每撳主藥含量的80％-120％。
3：霧滴（粒）分布：定量氣霧劑釋出的主要含量應(yīng)準(zhǔn)確，均一，噴出的霧滴（粒）應(yīng)均勻；對(duì)于吸入氣霧劑，除另規(guī)定外，霧滴（粒）中藥物量應(yīng)不少于每撳主要含量標(biāo)示量的15％。
4：噴射速率和噴出總量：對(duì)于非定量的氣霧劑，每瓶的平均噴射速率（g/s）均應(yīng)符合各品種項(xiàng)下的規(guī)定，每瓶噴出總量均不得少于其標(biāo)示量的85％
5：無(wú)菌：對(duì)應(yīng)用范圍為燒傷，創(chuàng)傷和潰瘍的氣霧劑其無(wú)菌檢查應(yīng)符合規(guī)定。
6：微生物限度：應(yīng)符合規(guī)定。
圖示為氣霧劑的工藝流程圖
三、近幾年批準(zhǔn)的吸入制劑產(chǎn)品
在國(guó)內(nèi)吸入制劑方面的產(chǎn)品主要還是以進(jìn)口為主，現(xiàn)從粉霧劑、氣霧劑和噴霧劑分別舉例簡(jiǎn)單介紹下其狀況。
糠酸氟替卡松維蘭特羅吸入粉霧劑上市產(chǎn)品有兩個(gè)規(guī)格分別為：（1）糠酸氟替卡松維蘭特羅吸入粉霧劑（Ⅱ）：糠酸氟替卡松100μg與三苯乙酸維蘭特羅（以維蘭特羅計(jì)）25μg；（2）糠酸氟替卡松維蘭特羅吸入粉霧劑（Ⅲ）：糠酸氟替卡松200μg與三苯乙酸維蘭特羅（以維蘭特羅計(jì)）25μg。輔料成分為乳糖（C12H22O11·H2O）和硬脂酸鎂?？匪岱婵ㄋ珊腿揭宜峋S蘭特羅分別以泡囊的形式密封于兩條鋁箔條內(nèi)，置藥粉吸入器（易納器ELLIPTA）中，泡嚢中的內(nèi)容物為白色粉末。該產(chǎn)品的適應(yīng)癥主要為哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）。本品適用于成人哮喘患者的維持治療，其中包括規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素，并“按需”吸入短效β2-受體激動(dòng)劑治療控制不佳的成人哮喘患者，患者吸入本品后15分鐘內(nèi)通常有肺功能的改善。本品100μg/25μg用于慢性阻塞性肺?。–OPD）的治療，適用于吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1占正常預(yù)計(jì)值百分比＜70%，且規(guī)律應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑治療情況下，仍有急性加重史的成人COPD患者的維持治療，患者吸入本品后16-17分鐘內(nèi)通常有肺功能的改善。
圖示為糠酸氟替卡松維蘭特羅吸入粉霧劑的外包裝
異丙托溴銨吸入氣霧劑的上市規(guī)格為每瓶200撳，每撳含21μg（以C20H30BrNO3·H2O計(jì)）或20μg（以C20H30BrNO3計(jì)）；14.6g：5.46mg（以C20H30BrNO3·H2O計(jì)），主要成分為異丙托溴銨一水合物，本品在耐壓容器中的藥液應(yīng)為無(wú)色澄清液體，撳開(kāi)閥門，藥液即呈霧滴噴出。本品適用于預(yù)防和治療與慢性阻塞性氣道疾病相關(guān)的呼吸困難：慢性阻塞性支氣管炎伴或不伴有肺氣腫；輕到中度支氣管哮喘。大多數(shù)氣霧劑中的拋射劑多為氟利昂，該定量氣霧劑中不含CFC(氯氟烴，俗稱氟利昂)。新的拋射劑的使用不會(huì)導(dǎo)致地球周圍臭氧層的破壞，因此非常環(huán)保。
圖示為異丙托溴銨吸入氣霧劑的外包裝
噻托溴銨奧達(dá)特羅吸入噴霧劑的上市規(guī)格為每瓶60噴，每噴含噻托銨2.5μg（相當(dāng)于噻托溴銨一水合物3.124μg）和奧達(dá)特羅2.5μg（相當(dāng)于鹽酸奧達(dá)特羅2.736μg）。本品為復(fù)方制劑，活性成分為噻托溴銨和鹽酸奧達(dá)特羅。輔料為苯扎氯銨、依地酸二鈉、1M鹽酸、注射用水。本品為無(wú)色澄清液體，裝于鋁殼包覆的塑料藥瓶中，使用時(shí)插入吸入器中，撳壓吸入器，藥液呈霧狀噴出。適用于慢性阻塞性肺疾?。–OPD，簡(jiǎn)稱慢阻肺，包括慢性支氣管炎和肺氣腫）患者的長(zhǎng)期維持治療，以緩解癥狀。
圖示為噻托溴銨奧達(dá)特羅吸入噴霧劑的外包裝
四、寫在最后
眾所周知，我國(guó)慢性病死亡率居高不下，其中慢性病中的慢性呼吸系統(tǒng)疾病除心腦血管疾病和腫瘤外已成為我國(guó)居民第三大慢性病死因，在我國(guó)吸入制劑領(lǐng)域進(jìn)口藥占比高，進(jìn)口替代的空間巨大。相對(duì)于普通制劑來(lái)說(shuō)吸入制劑在研發(fā)成本，技術(shù)壁壘，生產(chǎn)和審批等環(huán)節(jié)壁壘較高，這也間接導(dǎo)致了國(guó)內(nèi)吸入制劑低的市場(chǎng)份額占比，2022年，工信部等九部門在《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中明確指出重點(diǎn)開(kāi)發(fā)具有高難度、高選擇性、長(zhǎng)效緩控釋等特點(diǎn)的復(fù)雜制劑技術(shù)，包括微球等注射劑，緩控釋、多顆粒系統(tǒng)等口服制劑，經(jīng)皮、植入、吸入、口溶膜給藥系統(tǒng)，藥械組合產(chǎn)品等……隨著國(guó)內(nèi)政策的指引以及各個(gè)環(huán)節(jié)的突破，一些吸入制劑國(guó)產(chǎn)藥品逐步的顯現(xiàn)。
隨著社會(huì)的進(jìn)步，工業(yè)的發(fā)展，近幾年空氣質(zhì)量有所下降，呼吸道疾病雖然近幾年有所下降，但依然處于高發(fā)態(tài)勢(shì)，居民收入的穩(wěn)步增長(zhǎng)，醫(yī)保覆蓋力度的加大，吸入制劑的市場(chǎng)需求仍然巨大。COPD（慢性阻塞性肺疾?。┖拖』颊叩臄?shù)量在逐年不斷的上升，在治療的比例上仍有較大的空間，長(zhǎng)期以來(lái)由于吸入制劑技術(shù)及給藥裝置上存在很大的技術(shù)壁壘，這一市場(chǎng)一直被業(yè)內(nèi)稱為“仿制藥領(lǐng)域最高端、最難做的細(xì)分領(lǐng)域”很大的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)份額為國(guó)外所占據(jù)，這就導(dǎo)致國(guó)內(nèi)市場(chǎng)價(jià)格昂貴，加大了臨床用藥患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)多家藥企逐漸攻克其產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)壁壘，縱觀分析吸入制劑在國(guó)內(nèi)為增量市場(chǎng)也是一個(gè)有前景的市場(chǎng)，誰(shuí)先拔得先籌，占據(jù)市場(chǎng)，擁有你這塊“大蛋糕”的分配權(quán)我們將拭目以待。
路雖遠(yuǎn)行則將至，事雖難做則必成
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