驗(yàn)證（Verification）與確認(rèn)（Validation）常常是容易混淆的兩個(gè)概念，因?yàn)樵谥形闹羞@兩個(gè)詞確實(shí)有些混淆。但我們理解驗(yàn)證和確認(rèn)建議還是用英文單詞的不同去理解更好理解一些。驗(yàn)證是指通過檢查和提供客觀證據(jù)來證實(shí)設(shè)計(jì)輸出實(shí)現(xiàn)了設(shè)計(jì)要求，確認(rèn)指通過檢查和提供客觀證據(jù)來證實(shí)一個(gè)過程或設(shè)計(jì)，能始終如一的滿足一定預(yù)期用途的特殊要求?？梢姸际峭ㄟ^數(shù)據(jù)去證實(shí)一些東西，只是證實(shí)的目的不同。因此本文談的設(shè)計(jì)驗(yàn)證的主要目的為確保設(shè)計(jì)輸出滿足設(shè)計(jì)輸出的要求。
1、過程確認(rèn)
這里多啰嗦幾句，為何叫過程確認(rèn)而不叫過程驗(yàn)證呢？因?yàn)檫@一證實(shí)的結(jié)果不僅僅是工藝本身，還有設(shè)備是否滿足其預(yù)期功能用途要求。但常常我們工藝確認(rèn)和工藝驗(yàn)證時(shí)放在一起進(jìn)行的。本階段應(yīng)根據(jù)工藝過程的風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果，分別識別設(shè)計(jì)驗(yàn)證評審前和/或試生產(chǎn)前需要完成的過程確認(rèn)及其要求。全新的特殊過程和風(fēng)險(xiǎn)高的特殊過程（比如：內(nèi)包裝封口過程、滅菌過程）應(yīng)在設(shè)計(jì)驗(yàn)證評審前進(jìn)行過程確認(rèn)，設(shè)計(jì)驗(yàn)證評審前與試生產(chǎn)前可接受的過程能力和過程控制方法可能不同，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析的結(jié)果而定。
與已確認(rèn)的特殊過程類似的過程，應(yīng)說明可以引用原過程確認(rèn)數(shù)據(jù)和結(jié)果的理由，否則應(yīng)視為全新的特殊過程。本階段應(yīng)輸出“過程確認(rèn)主計(jì)劃”，并根據(jù)該計(jì)劃的要求完成設(shè)計(jì)驗(yàn)證評審前的過程確認(rèn)，輸出過程確認(rèn)方案和報(bào)告。試生產(chǎn)前需要完成過程確認(rèn)，過程確認(rèn)的PQ部分，最遲不晚于與試生產(chǎn)同步完成。
特殊過程識別、過程確認(rèn)的要求、完成時(shí)間的限定及其理由應(yīng)寫在“過程確認(rèn)主計(jì)劃”中。
2、 注冊檢驗(yàn)
本活動(dòng)適用于目標(biāo)市場為國內(nèi)二、三類醫(yī)療器械產(chǎn)品。在本階段開展應(yīng)輸出注冊檢驗(yàn)典型性樣品研究資料。這一點(diǎn)非常重要，也是注冊發(fā)補(bǔ)的常見問題，應(yīng)從每個(gè)性能指標(biāo)分析典型性樣品選擇的合理性。
3、設(shè)計(jì)驗(yàn)證
產(chǎn)品的安全性和性能應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品實(shí)際使用最廣范圍的、具有代表性的環(huán)境條件下進(jìn)行驗(yàn)證。若設(shè)計(jì)和開發(fā)驗(yàn)證采用的是計(jì)算或與經(jīng)證實(shí)的設(shè)計(jì)進(jìn)行比較的方法來進(jìn)行，則應(yīng)當(dāng)評價(jià)這兩種方法的適宜性，這種評價(jià)應(yīng)當(dāng)確認(rèn)這兩種方法對于正在進(jìn)行的設(shè)計(jì)驗(yàn)證是否是真正科學(xué)、有效的方法。
根據(jù)設(shè)計(jì)驗(yàn)證策劃，本階段應(yīng)完成物理尺寸、功能、性能、化學(xué)、包裝、說明書、可用性的總結(jié)性評價(jià)、生物學(xué)評價(jià)和動(dòng)物試驗(yàn)等完整的設(shè)計(jì)驗(yàn)證，如果預(yù)期用途需要該醫(yī)療器械與其它醫(yī)療器械連接或交互，驗(yàn)證應(yīng)該確保當(dāng)連接或交互時(shí)設(shè)計(jì)輸出滿足設(shè)計(jì)輸入的要求，輸出方案和報(bào)告。一份設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案可以針對某項(xiàng)或某幾項(xiàng)產(chǎn)品規(guī)范，最終應(yīng)保證設(shè)計(jì)驗(yàn)證的完整性和追溯性。適用時(shí)，應(yīng)輸出動(dòng)物試驗(yàn)方案和報(bào)告。
3.1設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案/報(bào)告
“設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案”應(yīng)包括每項(xiàng)測試的目標(biāo)、測試方法、樣本和接受標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)給出對樣本的要求和對原始記錄的要求，適當(dāng)時(shí)，包括具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的樣本量的理由。一份設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案可以針對某項(xiàng)或某幾項(xiàng)產(chǎn)品規(guī)范，最終應(yīng)保證設(shè)計(jì)驗(yàn)證的完整性和追溯性。
“設(shè)計(jì)驗(yàn)證報(bào)告”應(yīng)包含每項(xiàng)測試數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)分析過程及結(jié)果、驗(yàn)證結(jié)論、與方案的偏離、原始記錄，并記錄任何必要的措施。這也是體系核查指南中的要求。
3.2物理和化學(xué)性能研究
本階段應(yīng)輸出物理和化學(xué)性能研究方案，在設(shè)計(jì)驗(yàn)證評審前輸出物理和化學(xué)性能研究報(bào)告。所用樣品可與穩(wěn)定性研究0時(shí)刻共用（為節(jié)約企業(yè)成本），且應(yīng)為同一批次。
3.3穩(wěn)定性研究
3.3.1貨架有效期
針對有貨架壽命要求、特殊存儲(chǔ)要求的產(chǎn)品和需要開展臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品，本階段要求提供臨床試驗(yàn)期間貨架壽命和存儲(chǔ)條件的驗(yàn)證，設(shè)計(jì)確認(rèn)完成（設(shè)計(jì)驗(yàn)證評審）前提供完整貨架壽命期和存儲(chǔ)條件的驗(yàn)證?！具@一點(diǎn)非常重要，舉個(gè)簡單的例子：比如未開展，最終發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品的貨架期為1年，結(jié)果臨床做了2年才做完，無法保證超過貨架期的產(chǎn)品安全和有效性?！?/span>
適用時(shí)，貨架壽命測試方案包括實(shí)時(shí)和加速貨架壽命測試方案。
適用時(shí)可參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》（2022 年修訂版）進(jìn)行貨架有效期研究。針對性的加速老化試驗(yàn)方法，針對中國市場參照YY/T0681.1-2018《無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第1部分：加速老化試驗(yàn)指南》；針對于歐盟市場，參照ASTM F1980《Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices》進(jìn)行。
3.3.2使用穩(wěn)定性
對于植入產(chǎn)品，本階段應(yīng)根據(jù)植入部位、預(yù)期用途等情況，采用合適的模擬條件，研究產(chǎn)品的使用穩(wěn)定性，如疲勞測試等。應(yīng)輸出測試穩(wěn)定性研究方案，至少包括試驗(yàn)?zāi)康?、模擬條件的依據(jù)、試驗(yàn)條件、評價(jià)指標(biāo)等。同時(shí)應(yīng)在設(shè)計(jì)驗(yàn)證完成（設(shè)計(jì)驗(yàn)證評審）前輸出使用穩(wěn)定性研究報(bào)告。
3.3.3運(yùn)輸穩(wěn)定性
運(yùn)輸穩(wěn)定性通常通過模擬運(yùn)輸試驗(yàn)進(jìn)行，通過模擬運(yùn)輸過程中環(huán)境（溫度、 濕度、 氣壓等）變化、 跌落、 碰撞、振動(dòng)、加速度等，產(chǎn)品不會(huì)發(fā)生性能、功能改變，包裝系統(tǒng)具有保護(hù)產(chǎn)品的能力。經(jīng)過模擬試驗(yàn)后， 觀察包裝外觀是否有不可接受的異?，F(xiàn)象，測試產(chǎn)品性能功能是否符合要求，證明運(yùn)輸過程中的環(huán)境條件不會(huì)對醫(yī)療器械的特性和性能（包括完整性和清潔度） 造成不利影響。對于含液體的醫(yī)療器械， 還需考慮低溫或凍融情況。運(yùn)輸過程可能影響貨架有效期。如影響，模擬運(yùn)輸可與貨架有效期合并進(jìn)行。模擬運(yùn)輸可在老化前或老化后進(jìn)行。在老化前還是在老化后進(jìn)行，取決于是模擬先運(yùn)輸至醫(yī)院儲(chǔ)存、還是模擬在生產(chǎn)商處儲(chǔ)存然后運(yùn)輸兩種不同的情況。具體可參考ASTM D4169的要求。
3.4生物學(xué)評價(jià)
按照“生物學(xué)評價(jià)計(jì)劃”的要求，本階段應(yīng)輸出生物學(xué)評價(jià)報(bào)告。采用生物學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)的，應(yīng)在設(shè)計(jì)驗(yàn)證評審前獲得生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告。詳細(xì)可參考前期撰寫的文章：嘔心瀝血篇 | 淺談醫(yī)療器械生物相容性評價(jià)。
3.5動(dòng)物試驗(yàn)研究
3.5.1動(dòng)物試驗(yàn)策劃
本階段應(yīng)篩選符合資質(zhì)的動(dòng)物試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，審核動(dòng)物試驗(yàn)資質(zhì)要求，并納入合格供應(yīng)商名單。采用合格供應(yīng)商名單中的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。盡管國內(nèi)對于動(dòng)物試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)沒有明確的要求GLP，但鑒于美國的趨勢，如果條件具備建議還是選擇GLP，避免政策變化。
3.5.2動(dòng)物試驗(yàn)方案/報(bào)告
根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)決策需要進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)的，本階段應(yīng)輸出動(dòng)物試驗(yàn)樣品、動(dòng)物試驗(yàn)方案及報(bào)告。動(dòng)物試驗(yàn)決策、方案及報(bào)告的具體要求應(yīng)遵循醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則（2021修訂版）執(zhí)行。動(dòng)物試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)在設(shè)計(jì)驗(yàn)證評審前獲得（尤其對于創(chuàng)新產(chǎn)品，這往往也是臨床試驗(yàn)的前置條件）。
3.5.3動(dòng)物試驗(yàn)樣品
動(dòng)物試驗(yàn)樣品應(yīng)采用最終產(chǎn)品進(jìn)行，原則上應(yīng)與臨床試驗(yàn)樣品的樣品規(guī)格和型號保持一致。當(dāng)存在偏差時(shí)，應(yīng)輸出動(dòng)物試驗(yàn)樣品制備方案，應(yīng)說明具體的原因。
4、 中間品防護(hù)與存儲(chǔ)要求
無菌產(chǎn)品、有特殊防護(hù)和存儲(chǔ)要求的產(chǎn)品，本階段應(yīng)輸出中間品防護(hù)與存儲(chǔ)要求。
5、 工具型耗材設(shè)計(jì)與輸出
本階段應(yīng)輸出工具型耗材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
6、工藝殘留物分析與限量驗(yàn)證
對于植入產(chǎn)品，本階段應(yīng)對工藝中各種助劑的使用及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的分析，制定限量要求，對其控制情況進(jìn)行驗(yàn)證并形成文件，輸出“工藝殘留物分析與限量驗(yàn)證報(bào)告”。這也是注冊發(fā)補(bǔ)常見的問題之一。
7、過程能力研究報(bào)告
本階段應(yīng)輸出過程能力研究報(bào)告，應(yīng)至少結(jié)合過程確認(rèn)PQ樣品、注冊送檢樣品、動(dòng)物試驗(yàn)樣品、貨架有效期研究用樣品、物理化學(xué)性能研究用樣品（適用時(shí)）等生產(chǎn)過程進(jìn)行過程能力進(jìn)行分析并匯總形成報(bào)告，評價(jià)能否滿足產(chǎn)品生產(chǎn)能力要求。
8、樣品狀態(tài)
本階段的樣品應(yīng)為產(chǎn)品定型后的樣品，保留完整的制造和檢驗(yàn)記錄，確保滿足可追溯性的要求。
9、材料評價(jià)
根據(jù)材料評價(jià)計(jì)劃，完成原材料的評價(jià)，輸出需要評價(jià)的原材料的性能評價(jià)方案和報(bào)告。
10、設(shè)計(jì)確認(rèn)策劃
設(shè)計(jì)確認(rèn)是用于確保產(chǎn)品滿足規(guī)定的使用要求或預(yù)期用途。本階段應(yīng)根據(jù)“用戶需求”輸出“設(shè)計(jì)確認(rèn)追溯表”（設(shè)計(jì)確認(rèn)方案），策劃“用戶需求”中的每一項(xiàng)要求如何進(jìn)行設(shè)計(jì)確認(rèn)，包括方法、接受標(biāo)準(zhǔn)，適當(dāng)時(shí)，包括具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的樣本量的理由，如果預(yù)期用途需要該醫(yī)療器械與其它醫(yī)療器械連接或交互，確認(rèn)應(yīng)該確保當(dāng)連接或交互時(shí)滿足規(guī)定的使用要求或預(yù)期用途，設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)在有代表性的產(chǎn)品上進(jìn)行，代表產(chǎn)品包括初始生產(chǎn)件、批或其等同產(chǎn)品，并記錄選擇該代表產(chǎn)品用于確認(rèn)的理由。設(shè)計(jì)確認(rèn)可以包含設(shè)計(jì)驗(yàn)證、動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中的活動(dòng)。設(shè)計(jì)確認(rèn)評審前完成設(shè)計(jì)確認(rèn)，更新追溯表，并增加臨床試驗(yàn)、臨床評價(jià)或其它的設(shè)計(jì)驗(yàn)證、動(dòng)物試驗(yàn)等設(shè)計(jì)確認(rèn)結(jié)果，還應(yīng)包含設(shè)計(jì)確認(rèn)的結(jié)果、結(jié)論，并記錄任何必要的措施。
當(dāng)臨床試驗(yàn)需要跟臺進(jìn)行時(shí)，本階段應(yīng)輸出跟臺記錄表，應(yīng)至少包括器械操作性評價(jià)指標(biāo)、異常狀態(tài)記錄、醫(yī)生反饋等。
11、臨床試驗(yàn)策劃
需要開展臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品，應(yīng)輸出臨床試驗(yàn)決策。本階段應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)策劃，策劃活動(dòng)包括臨床試驗(yàn)審批/備案資料準(zhǔn)備、倫理資料清單及提交資料、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的篩選等，但是不作為設(shè)計(jì)驗(yàn)證評審的評審條件。倫理批件應(yīng)在臨床試驗(yàn)入組前獲得。
對于需要臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品，應(yīng)制定臨床試驗(yàn)方案以滿足設(shè)計(jì)確認(rèn)的要求。適用時(shí)，本階段應(yīng)輸出臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)依據(jù)。臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)應(yīng)遵循食品藥品監(jiān)管總局2018年第6號通告《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》的要求。
12、文檔更新
更新文檔，包括設(shè)計(jì)歷史文檔（DHF）、器械主文檔（DMR）、圖紙編號、原材料規(guī)格說明書編號、先行試驗(yàn)編號、設(shè)計(jì)開發(fā)變更編號（適用時(shí)）、DFMEA和PFMEA。本階段應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注策劃階段文檔、設(shè)計(jì)輸入相關(guān)文檔、危險(xiǎn)（源）分析報(bào)告、DFMEA和PFMEA。本階段應(yīng)在“設(shè)計(jì)驗(yàn)證追溯表”中增加驗(yàn)證結(jié)果。
13、 設(shè)計(jì)驗(yàn)證評審
設(shè)計(jì)驗(yàn)證評審為設(shè)計(jì)驗(yàn)證評審，完成設(shè)計(jì)驗(yàn)證，以確保設(shè)計(jì)輸出滿足設(shè)計(jì)輸入，在設(shè)計(jì)輸出評審后和設(shè)計(jì)確認(rèn)評審前完成。需要臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品，通過設(shè)計(jì)驗(yàn)證評審是臨床試驗(yàn)入組的前提條件。
14、設(shè)計(jì)驗(yàn)證評審階段的交付和評審輸出檢查表
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序號
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設(shè)計(jì)驗(yàn)證階段的交付
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主導(dǎo)者
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備注
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1
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過程確認(rèn)主計(jì)劃
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驗(yàn)證
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2
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過程確認(rèn)方案、報(bào)告（適用時(shí)）
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驗(yàn)證
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3
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注冊檢驗(yàn)樣品
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生產(chǎn)
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4
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注冊檢驗(yàn)報(bào)告（適用時(shí)）
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注冊
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NMPA
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5
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注冊檢驗(yàn)樣品生產(chǎn)批記錄（適用時(shí)）
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QA
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NMPA
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6
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注冊檢驗(yàn)樣品送檢前自查
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QMS
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7
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設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案、報(bào)告
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研發(fā)
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8
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貨架壽命驗(yàn)證方案、報(bào)告
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驗(yàn)證
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9
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使用穩(wěn)定性研究方案、報(bào)告
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DQE
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10
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運(yùn)輸穩(wěn)定性方案、報(bào)告
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驗(yàn)證
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11
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生物學(xué)評價(jià)報(bào)告
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注冊
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12
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動(dòng)物試驗(yàn)方案、報(bào)告（適用時(shí)）
|
研發(fā)
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13
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中間品防護(hù)與存儲(chǔ)要求
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驗(yàn)證
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14
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工藝殘留物分析與限量驗(yàn)證報(bào)告
|
工藝
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15
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生產(chǎn)輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（C類）
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研發(fā)
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16
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工具型耗材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
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工藝
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17
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原材料性能評價(jià)方案、報(bào)告
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QA
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18
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過程能力研究報(bào)告
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工藝
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19
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臨床試驗(yàn)策劃[臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的篩選、臨床試驗(yàn)審批/備案資料、倫理批件]（適用時(shí)）
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臨床
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20
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臨床試驗(yàn)方案（適用時(shí)）
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醫(yī)學(xué)
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21
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設(shè)計(jì)確認(rèn)策劃[設(shè)計(jì)確認(rèn)追溯表、跟臺記錄表（適用時(shí)）]
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研發(fā)
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22
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項(xiàng)目文件計(jì)劃
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項(xiàng)目負(fù)責(zé)人
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23
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設(shè)計(jì)驗(yàn)證追溯表（更新）
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研發(fā)
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24
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策劃文檔（適用時(shí)更新）
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項(xiàng)目負(fù)責(zé)人
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25
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設(shè)計(jì)輸入文檔（適用時(shí)更新）
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項(xiàng)目負(fù)責(zé)人
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26
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危險(xiǎn)（源）分析報(bào)告（適用時(shí)更新）
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研發(fā)
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27
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DFMEA（適用時(shí)更新）
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項(xiàng)目負(fù)責(zé)人
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28
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PFMEA（適用時(shí)更新）
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工藝
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29
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產(chǎn)品標(biāo)簽（適用時(shí)更新）
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研發(fā)
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30
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原材料評價(jià)計(jì)劃（適用時(shí)更新）
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QA
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31
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產(chǎn)品使用說明書（適用時(shí)更新）
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項(xiàng)目負(fù)責(zé)人
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32
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設(shè)計(jì)驗(yàn)證評審技術(shù)評審報(bào)告
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項(xiàng)目負(fù)責(zé)人
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京公網(wǎng)安備11010802046783號
