［摘要］ 供注射用動(dòng)植物提取油類原料藥主要應(yīng)用于脂肪乳類制劑?，F(xiàn)結(jié)合相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則的要求以及近年的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，闡述供注射用動(dòng)植物提取油類原料藥研究的一些考慮，包括起始原料及過(guò)程控制、雜質(zhì)控制、病毒滅活／ 去除工藝驗(yàn)證、質(zhì)量研究等，旨在為后續(xù)研發(fā)提供參考。
脂肪乳在臨床上最早應(yīng)用于腸外營(yíng)養(yǎng)，脂肪乳是腸外營(yíng)養(yǎng)理想的供能物質(zhì)，可提供必需脂肪酸，能夠維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，甚至影響機(jī)體免疫功能等［１-２］。而處方中的動(dòng)植物油類是脂肪乳類制劑提供必需脂肪酸的關(guān)鍵功能組分。目前國(guó)內(nèi)可生產(chǎn)供注射用動(dòng)植物提取油類原料藥的廠家相對(duì)較少。本文結(jié)合相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則的要求以及近年的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，闡述供注射用動(dòng)植物提取油類原料藥的一些研究考慮，旨在為后續(xù)國(guó)內(nèi)藥用油脂的藥學(xué)研發(fā)提供參考。
１、 起始原料及其過(guò)程控制
關(guān)于起始原料的選擇，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)指定原料藥生產(chǎn)的起點(diǎn)，并對(duì)確定起點(diǎn)的理由進(jìn)行論證。對(duì)于合成工藝而言，起始點(diǎn)即“起始原料”進(jìn)入合成過(guò)程的那一點(diǎn)。對(duì)于其他工藝（ 例如發(fā)酵、提取、純化等），起始點(diǎn)的確定遵循具體問(wèn)題具體分析的原則［３］。ＩＣＨ Ｑ７ 指出，動(dòng)物來(lái)源的原料藥，包括器官、液體或組織的收集步驟，切片、混合和／ 或初始過(guò)程；植物來(lái)源的原料藥，包括植物的收集步驟，切片和最初的提取過(guò)程。上述步驟不用納入 ＧＭＰ 管理，一般從起始原料的分離和純化步驟開始納入 ＧＭＰ 管理。對(duì)于一些已經(jīng)作為商業(yè)化大宗商品銷售的植物油或者動(dòng)物油類物質(zhì)，粗品油或者初榨油作為起始原料具有一定的合理性。但是，市場(chǎng)上銷售的油類質(zhì)量參差不齊，粗品油或者初榨油的來(lái)源、工藝不一致，可能直接導(dǎo)致原料藥的質(zhì)量不穩(wěn)定甚至不合格。對(duì)于此類品種，僅靠成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能全面控制質(zhì)量，要結(jié)合起始原料和工藝過(guò)程的嚴(yán)格控制才能更有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量，保證質(zhì)量的一致性。
一般應(yīng)從源頭開始加強(qiáng)質(zhì)量控制，起始原料的控制途徑包括但不限于：固定起始原料的種屬、產(chǎn)地；固定起始原料的生產(chǎn)工藝；結(jié)合原料藥及制劑的要求擬定合理完善的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)等。需充分評(píng)估供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系，開展詳細(xì)的供應(yīng)商審計(jì)，簽署質(zhì)量協(xié)議，確保起始原料的生產(chǎn)過(guò)程可追溯，確保起始原料可穩(wěn)定供應(yīng)和質(zhì)量均一。
關(guān)于生產(chǎn)工藝，可供參考的文獻(xiàn)有 Ｐｈ.Ｅｕｒ.１５７９《植物油》［４］ 等。常規(guī)的天然提取制備工藝可能包括脫膠、脫酸、脫色、冬化、脫臭、吸附、過(guò)濾等步驟。根據(jù)油脂的用途不同還需要對(duì)天然油脂進(jìn)行改性，可能包括分提、氫化、酯交換等其他工藝步驟。本文主要討論天然提取的油脂類藥物。天然提取的油脂類藥物制備的過(guò)程就是精制的過(guò)程，目的是去除油中的雜質(zhì)和污染物，同時(shí)盡量減少油的損失或?qū)θ８视偷钠茐摹＠纾捍嬖诘挠坞x脂肪酸會(huì)導(dǎo)致油因氧化而變質(zhì)，可通過(guò)堿精制去除；存在的水會(huì)促進(jìn)酶解反應(yīng)的發(fā)生，可通過(guò)堿精制和干燥去除；磷脂類具有乳化特性，可能使油外觀渾濁，可通過(guò)堿精制去除；色素類可通過(guò)堿精制和脫色步驟去除；其他雜質(zhì)（如金屬元素、氧化產(chǎn)物、蛋白質(zhì)類、不皂化物、農(nóng)藥類、多環(huán)芳烴類）均可以通過(guò)適當(dāng)?shù)墓に嚥襟E去除。以下進(jìn)行分步討論：① 脫膠過(guò)程可以去除磷脂、蛋白質(zhì)等可能與油脂形成溶膠體系的雜質(zhì)，可采用水 ／ 磷酸 ／ 氯化鈉等去除磷脂、磷化合物和金屬等，需關(guān)注加入的溶試劑量、溫度、混合方式和強(qiáng)度等。② 脫酸的方法有傳統(tǒng)的堿精制方法，即加入堿進(jìn)行中和，脂肪酸被轉(zhuǎn)化為皂角（皂粕），一些其他雜質(zhì)可同時(shí)通過(guò)吸附而得到去除，但是堿中和過(guò)程可能會(huì)使一部分中性油皂化，引發(fā)副反應(yīng)而引入副產(chǎn)物，因此需要關(guān)注堿液濃度、加堿量、操作溫度、混合方式和強(qiáng)度等因素；另外，除傳統(tǒng)的堿精制工藝外，還可考慮使用吸附劑去除油脂中的雜質(zhì)，如氧化鋁吸附等，但需關(guān)注氧化鋁的質(zhì)控要求及去除效果。③ 脫色過(guò)程較為常見(jiàn)的為吸附脫色，原理是利用某些對(duì)色素具有較強(qiáng)選擇性吸附作用的物質(zhì)，如漂白土、活性炭、二氧化硅等，在一定條件下吸附油脂中的色素及其他雜質(zhì)，從而達(dá)到脫色目的，需關(guān)注吸附劑的選擇依據(jù)、吸附劑的質(zhì)量控制及用量、操作壓力溫度和時(shí)間、混合程度等。④ 引發(fā)油脂臭味的主要組分有低分子的醛、酮、游離脂肪酸、不飽和碳?xì)浠衔锏龋Ｒ?jiàn)的工藝為采用蒸汽脫臭，需要關(guān)注的有脫臭溫度、操作壓強(qiáng)、通氣速率及時(shí)間、脫臭設(shè)備等因素。⑤ 對(duì)于注射級(jí)動(dòng)植物油類可以通過(guò)硅膠柱、過(guò)濾器得到進(jìn)一步的純化，需關(guān)注吸附劑的用量和質(zhì)量控制、流速、充氮和殘氧控制等。
一般需結(jié)合原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性識(shí)別影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝步驟，經(jīng)過(guò)詳細(xì)的工藝篩選及工藝驗(yàn)證后擬定合理的工藝參數(shù)。工藝描述中一般需要明確溫度、時(shí)間、壓力、速率、ｐＨ 等工藝參數(shù)的范圍，明確水分、氧含量等過(guò)程控制參數(shù)的范圍。油類的分離和純化過(guò)程可能涉及多個(gè)中間體，需加強(qiáng)過(guò)程控制，結(jié)合原料藥的質(zhì)量控制要求合理擬定中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。擬定的最終生產(chǎn)工藝及工藝參數(shù)范圍應(yīng)確保能夠長(zhǎng)期保證生產(chǎn)出質(zhì)量一致的成品（包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所列項(xiàng)目、脂肪酸組成、雜質(zhì)組成等均一致）。
２、 雜質(zhì)控制
一般而言，油脂精煉目的就是根據(jù)不同的要求和用途，將不需要和有害的雜質(zhì)從油脂中除去，得到符合一定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的成品油。對(duì)于常規(guī)的油脂生產(chǎn)工藝中存在的雜質(zhì)一般包括起始原料引入的雜質(zhì)、工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等。其中起始原料引入的雜質(zhì)一般包括機(jī)械雜質(zhì)（不溶于油和規(guī)定溶劑的沉淀、懸浮物質(zhì)等）、水溶性雜質(zhì)和脂溶性雜質(zhì)，如水分、蛋白質(zhì)、糖類、組胺、維生素類、不皂化物、磷脂類、色素類、呈味物質(zhì)等；工藝雜質(zhì)涉及加入的試劑、脂肪酸鹽等；降解雜質(zhì)涉及甘油單酯／ 二酯、聚合物、反式脂肪酸、游離脂肪酸、氯丙醇酯等由于較高溫度和氧化等條件下易產(chǎn)生的雜質(zhì)。另外根據(jù)油類的來(lái)源還需要考慮一些外源性雜質(zhì)，如農(nóng)藥殘留、黃曲霉素、多環(huán)芳烴等。以上主要是指天然提取的動(dòng)植物油類需要關(guān)注的雜質(zhì)情況。如有涉及油脂的氫化、分提或者其他涉及化學(xué)反應(yīng)等加工工藝的，需結(jié)合具體生產(chǎn)工藝進(jìn)行分析。
一般需結(jié)合實(shí)際情況對(duì)起始物料及本品生產(chǎn)工藝中可能引入的雜質(zhì)進(jìn)行充分評(píng)估，分析生產(chǎn)工藝（如常規(guī)的脫膠、脫酸、脫色、脫臭、吸附及其他改進(jìn)的工藝）對(duì)雜質(zhì)的去除效果，結(jié)合多批樣品的驗(yàn)證結(jié)果分別在起始物料、中間體及成品中擬定合理的雜質(zhì)控制策略。
除了上述的常規(guī)提取工藝的雜質(zhì)外，還有以下一些考慮。動(dòng)植物油類的純化提取工藝中可能使用到吸附劑、脫色劑、硅膠等物料，建議對(duì)其可能引入的有機(jī)雜質(zhì)和無(wú)機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行全面分析和研究，并對(duì)這些物料中影響吸附除雜功能的特性指標(biāo)（如粒度、比表面積等）進(jìn)行研究，結(jié)合研究結(jié)果制定嚴(yán)格的物料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。另外，直接接觸油的還有濾器、內(nèi)包材等，一般均需要進(jìn)行組分分析，提供相容性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，濾器、內(nèi)包材等和動(dòng)植物提取油類要相容性良好，確保不會(huì)引入到油脂中額外的雜質(zhì)。，確保不會(huì)引入到油脂中額外的雜質(zhì)。
由于供注射用的油類物質(zhì)大多來(lái)源于純天然動(dòng)植物的提取過(guò)程，開發(fā)過(guò)程中常需要關(guān)注可能引入的“新污染物”。目前，國(guó)內(nèi)外廣泛關(guān)注的新污染物主要包括國(guó)際公約管控的持久性有機(jī)污染物、內(nèi)分泌干擾物、抗生素等［５］。這些新污染物具有持久性、生物累積性、致癌性、致畸性等多種生物毒性，部分還具有遠(yuǎn)距離遷移的潛力［６］。國(guó)際社會(huì)于 ２００１年 ５ 月共同簽署了《關(guān)于持久性有機(jī)污染物的斯德哥爾摩公約》（以下簡(jiǎn)稱《公約》），第一批確定的 １２種應(yīng)消除的持久性有機(jī)污染物（ＰＯＰｓ）包括：艾氏劑（ａｌｄｒｉｎ）、氯丹（ ｃｈｌｏｒｄａｎｅ）、ＤＤＴ、狄氏劑（ ｄｉｅｌｄｒｉｎ）、二噁英（ｄｉｏｘｉｎ）、異狄氏劑（ ｅｎｄｒｉｎ）、呋喃（ ｆｕｒａｎｓ）、七氯（ ｈｅｐｔａｃｈｌｏｒ）、 滅蟻靈 （ ｍｉｒｅｘ）、 毒殺酚 （ ｔｏｘａ?ｐｈｅｎｅ）、多氯聯(lián)苯（ｐｏｌｙｃｈｌｏｒｉｎａｔｅｄ ｂｉｐｈｅｎｙｌｓ，ＰＣＢｓ）、六氯苯（ ｈｅｘａｃｈｌｏｒｂｅｎｚｅｎｅ）。該公約的修正案對(duì) α?六氯環(huán)己烷、β?六氯環(huán)己烷、林丹、十氯酮、五氯苯、六溴聯(lián)苯、四溴二苯醚和五溴二苯醚、六溴二苯醚和七溴二苯醚、全氟辛基磺酸及其鹽類和全氟辛基磺酰氟、硫丹等 １０ 種持久性有機(jī)污染物作出了淘汰或者限制的規(guī)定。我國(guó)是《公約》的首批簽署國(guó)之一，截至 ２０２２ 年 ３ 月，我國(guó)已完成了《公約》 全面淘汰２０ 種類持久性有機(jī)污染物的履約任務(wù)?！豆s》管控的持久性有機(jī)污染物一直在不斷新增，截至目前已達(dá) ３０ 種類。對(duì)于《公約》新增列和正在開展評(píng)估的化學(xué)品，如短鏈氯化石蠟、十溴二苯醚、得克隆、毒死蜱、紫外線吸收劑（ＵＶ?３２８）等，在國(guó)內(nèi)尚未淘汰。
目前國(guó)內(nèi)藥品相關(guān)法規(guī)指南尚未對(duì)該類物質(zhì)進(jìn)行要求，但是動(dòng)植物來(lái)源的原料藥和輔料，可結(jié)合原輔料的來(lái)源及生產(chǎn)工藝情況對(duì)可能存在的新污染物進(jìn)行必要的分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，必要時(shí)還需制定控制策略，如選擇起始物料控制、過(guò)程控制、放行控制、成品控制等。
３、 病毒滅活／ 去除工藝驗(yàn)證
動(dòng)物提取油類藥物為不同的三酰甘油組成的混合物，可歸類于多組分的生化藥品，技術(shù)要求也基本與化學(xué)藥品一致，但現(xiàn)行化學(xué)藥品的技術(shù)要求并未涵蓋生化藥在控制人畜共患病毒的傳播、終產(chǎn)品的質(zhì)量以及產(chǎn)品的安全性有效性方面的要求。生化藥的原材料由于來(lái)源于不同的動(dòng)物組織或者體液，為保持特定／ 有效成分的生物活性，通常需要采用比較溫和的生產(chǎn)工藝和提取制備條件，因而污染的潛在病毒可能未得到有效滅活／ 去除，給用藥人群帶來(lái)感染的風(fēng)險(xiǎn)性［７］。對(duì)于供靜脈注射且來(lái)源于動(dòng)物的油類原料藥，一般需明確原料藥生產(chǎn)工藝中能夠滅活／ 去除病毒的工藝步驟，并提供病毒滅活／ 去除驗(yàn)證的研究資料，以證明本品的生產(chǎn)工藝可以有效滅活／ 去除病毒。
４、 質(zhì)量研究
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的擬定一般可在參考國(guó)內(nèi)外藥典的基礎(chǔ)上，結(jié)合研究結(jié)果及擬適用制劑的要求，擬定完善的控制指標(biāo)。除常規(guī)檢查項(xiàng)目外，一般供注射用的動(dòng)植物提取油類均設(shè)立微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查項(xiàng)，擬定的限度應(yīng)符合制劑的使用需求。
對(duì)于單組分藥物，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所列項(xiàng)目作為質(zhì)量對(duì)比的研究指標(biāo)已經(jīng)具有一定的代表性，但是對(duì)于動(dòng)植物提取油類而言，除了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所列項(xiàng)目的對(duì)比外，還需要額外的考量。油類的組成一般包括三酰甘油、雜質(zhì)（不皂化物、其他雜質(zhì)） 等。主成分三酰甘油由多種飽和、不飽和脂肪酸以酯鍵結(jié)合于甘油骨架所形成，因不同的脂肪酸與甘油的結(jié)合位點(diǎn)不同可能涉及多種不同的三酰甘油分子結(jié)構(gòu)。對(duì)于仿制的動(dòng)植物油類藥物而言，可結(jié)合參比藥物的情況及擬開發(fā)原料藥情況擬定合理的研究指標(biāo)，設(shè)定合理的比較方法，除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所列項(xiàng)目外，對(duì)脂肪酸組成、雜質(zhì)組成等均進(jìn)行詳細(xì)的質(zhì)量對(duì)比，確保擬開發(fā)藥物與多批次參比藥物質(zhì)量一致。
５、 結(jié)語(yǔ)
本文主要闡述了供注射用動(dòng)植物提取油類原料藥的一些研究考慮。鑒于此類藥物的結(jié)構(gòu)特殊性，應(yīng)從源頭開始加強(qiáng)質(zhì)量控制，確保起始物料的生產(chǎn)過(guò)程可追溯，確保起始物料可穩(wěn)定供應(yīng)和質(zhì)量均一；關(guān)于生產(chǎn)過(guò)程，要關(guān)注生產(chǎn)工藝的穩(wěn)健性，確保在擬定工藝參數(shù)范圍內(nèi)能長(zhǎng)期保證生產(chǎn)出符合要求的成品；關(guān)于雜質(zhì)研究，要結(jié)合起始物料和生產(chǎn)過(guò)程對(duì)引入的雜質(zhì)進(jìn)行充分評(píng)估，分別在起始物料、中間體及成品中擬定合理的控制策略；關(guān)于質(zhì)量研究，要關(guān)注仿制藥與多批次參比制劑的質(zhì)量對(duì)比，對(duì)比項(xiàng)目不僅包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所列項(xiàng)目，還應(yīng)包括脂肪酸組成、雜質(zhì)組成等。
近年來(lái)，基礎(chǔ)學(xué)科的進(jìn)展推進(jìn)了油脂加工學(xué)科的進(jìn)步，在國(guó)外，高效低耗的綠色制油技術(shù)革新不斷，如膜分離技術(shù)、納米中和技術(shù)、超臨界／ 亞臨界提取技術(shù)等得到逐步推廣應(yīng)用；部分加工企業(yè)通過(guò)工藝和設(shè)備改進(jìn)，針對(duì)反式脂肪酸、３?氯丙醇酯、縮水甘油酯、氧化聚合物、多環(huán)芳烴等進(jìn)行了系統(tǒng)研究和控制，與此同時(shí)，開發(fā)的適度精煉技術(shù)，在去除有害物質(zhì)的同時(shí)提高了目的產(chǎn)物的收率。國(guó)內(nèi)的油脂加工企業(yè)較多，但是技術(shù)相對(duì)落后，油脂加工學(xué)科與國(guó)外相比還存在較大差距。在基礎(chǔ)研究、綜合利用、產(chǎn)業(yè)鏈延伸和產(chǎn)品多元化、新材料和新技術(shù)應(yīng)用、機(jī)械裝備的智能化水平、學(xué)科建設(shè)等方面還有較大提升空間［８ － ９］。鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)企業(yè)與國(guó)內(nèi)外油脂加工企業(yè)、各種協(xié)會(huì)組織［如美國(guó)油脂化學(xué)家協(xié)會(huì)（ＡＯＣＳ）、中國(guó)糧油學(xué)會(huì)］、高校專業(yè)人員進(jìn)行充分溝通，引入和開發(fā)先進(jìn)的技術(shù)和設(shè)備，從源頭開始建立完善的質(zhì)量控制體系，與國(guó)際接軌，共同促進(jìn)國(guó)內(nèi)高質(zhì)量藥用油的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。
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