在片劑壓縮成型的過(guò)程中，初期較小的壓力下粒子間產(chǎn)生滑動(dòng)，充填緊密，體積變小;物料繼續(xù)被壓縮，顆粒間距離減小，粒子破碎，新生表面增加，導(dǎo)致顆粒間結(jié)合力增加,最后結(jié)合形成片劑。在片劑的壓縮過(guò)程中產(chǎn)生的結(jié)合力是片劑成型的重要因素，其不僅受物料本身性質(zhì)的影響,而且還受壓縮條件的影響。
影響片劑成型的主要因素有:
1、物料的壓縮成型性 大多數(shù)物料為黏彈體，即多數(shù)藥物兼有一定的塑性和彈性。物料在壓縮過(guò)程中，塑性變形可產(chǎn)生結(jié)合力，有利于成型;而彈性變形在解除壓力后，使物料趨于恢復(fù)原狀，不利于壓縮成型。若藥物的塑性變形大于彈性變形，則有利于壓縮成型；否則壓縮成型性不佳?？蓧盒圆畹奈锪峡赏ǔ；烊肟蓧盒院玫妮o料調(diào)節(jié)壓縮成型性。
2、藥物的熔點(diǎn)及結(jié)晶形態(tài) 低熔點(diǎn)的藥物，由于壓縮熔融形成“固體橋”，有利于增大片劑的硬度，但熔點(diǎn)過(guò)低，壓片時(shí)容易黏沖；立方晶系的結(jié)晶對(duì)稱(chēng)性好、表面積大,壓縮時(shí)易于成型；鱗片狀或針狀結(jié)晶易形成層狀排列，容易裂片；樹(shù)枝狀結(jié)晶易發(fā)生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易于成型，但流動(dòng)性極差。
3、黏合劑和潤(rùn)滑劑 一般而言，黏合劑的用量越大，顆粒間的結(jié)合力越大，但應(yīng)避免硬度過(guò)大而造成崩解、溶出困難。潤(rùn)滑劑覆蓋在顆粒的表面，在常用的濃度范圍內(nèi)對(duì)片劑的成型影響不大，但用量過(guò)大時(shí)特別是疏水性潤(rùn)滑劑影響顆粒間的結(jié)合力，因而造成片劑的硬度降低。
4、水分 適量的水分在壓縮時(shí)被擠到顆粒的表面形成薄膜，起到一種潤(rùn)滑作用，使顆粒易于互相靠近，易于結(jié)合成型。另外,這些被擠壓到顆粒表面的水分含有可溶性成分，當(dāng)藥片干燥后，可發(fā)生重結(jié)晶而在相鄰顆粒間架起“固體橋”,可使片劑的硬度有增大的趨勢(shì)。但含水量也不能太多，否則會(huì)造成黏沖現(xiàn)象。
5、壓力 在一定壓力范圍內(nèi)，壓片壓力愈大，顆粒間的距離愈近，結(jié)合力愈強(qiáng)，壓成的片劑硬度也愈大。但壓力超過(guò)一定范圍后,壓力對(duì)片劑硬度的影響減小，還有可能易出現(xiàn)裂片。減小壓縮速度,延長(zhǎng)加壓時(shí)間，有利于片劑結(jié)合力的增大。
片劑制備可能出現(xiàn)的問(wèn)題及解決方法
1、裂片和頂裂
片劑發(fā)生裂開(kāi)的現(xiàn)象稱(chēng)裂片(laminating tablets)，裂開(kāi)的位置在片頂部稱(chēng)頂裂(capping)，在片中部則稱(chēng)腰裂(laminating)。
產(chǎn)生裂片的原因:
處方因素有；① 物料可壓性差，結(jié)合力弱，不易成型；② 顆粒過(guò)干,物料中細(xì)粉太多，壓縮時(shí)空氣來(lái)不及排出，解除壓力后空氣體積膨脹而導(dǎo)致裂片；③壓力過(guò)大，也易裂片。
工藝因素有：① 壓片壓力分布不均勻，如片劑過(guò)厚，單沖壓片機(jī)壓片時(shí)由于單方向施壓，因此較旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)更易產(chǎn)生壓力分布不均而易裂片；② 加壓過(guò)快，快速壓片比慢速壓片易裂片；③ 凸面片劑比平面片劑易裂片；④一次壓縮比多次壓縮(一般兩次)易出現(xiàn)裂片等?？傊?，物料的壓縮成型性差、壓片機(jī)的使用不適當(dāng)可造成片劑內(nèi)部壓力分布不均勻,在應(yīng)力集中處易于裂片。
解決裂片的主要措施有：①選用塑性好的輔料、增加黏合劑用量等方法改善物料可壓性的問(wèn)題；② 選擇適宜的制粒方法，如濕顆粒法；③使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī),并選擇適宜的操作參數(shù)等在整體上提高物料的壓縮成型性。
二、松片
片劑硬度不夠,稍加觸動(dòng)即松散的現(xiàn)象稱(chēng)為松片(loosing tablet)。主要原因是黏合力差，顆粒含水量太少、壓縮壓力不足等處方和工藝因素。應(yīng)采取相應(yīng)措施解決。
三、黏沖
壓片時(shí)片劑的表面被沖頭黏去一薄層或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的現(xiàn)象,稱(chēng)為黏沖(sticking)?？套譀_頭易發(fā)生黏沖。
造成黏沖的主要原因有顆粒含水量過(guò)多、環(huán)境濕度較大、物料較易吸濕、潤(rùn)滑劑選用不當(dāng)或用量不足、沖頭表面銹蝕或刻字表面粗糙不光等。應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況，查找原因解決。
四、重量差異超限
指片劑的重量差異超出藥典規(guī)定限度。其主要原因有：① 物料的流動(dòng)性差，填充不均勻；②顆粒內(nèi)的細(xì)粉太多，顆粒的大小相差懸殊；③加料斗內(nèi)的顆粒時(shí)多時(shí)少，應(yīng)控制在50%以?xún)?nèi)；④ 沖頭與?？孜呛闲圆涣?，壓片速度過(guò)快，填充不足等。應(yīng)根據(jù)不同情況加以解決。
五、崩解遲緩
崩解遲緩指片劑不能在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)崩解，從而影響藥物的溶出。根據(jù)片劑的崩解機(jī)制，水分滲入到片劑內(nèi)部是片劑崩解的首要條件，片劑雖是一個(gè)高密度的壓實(shí)體，但其仍是一個(gè)多孔體，內(nèi)存空隙并構(gòu)成一種毛細(xì)管的網(wǎng)絡(luò)。水分正是通過(guò)這些孔隙而滲入片劑內(nèi)部與崩解劑作用產(chǎn)生崩解。
影響片劑崩解的主要因素有：
(1)片劑內(nèi)部的空隙率和空隙結(jié)構(gòu)：是否有足夠的空隙率和毛細(xì)管網(wǎng)絡(luò)。如物料可壓性好或壓片壓力大，制備的片劑空隙率小，則不利于水分的滲入。
(2)片劑的潤(rùn)濕性：疏水性潤(rùn)滑劑和輔料增加片劑的疏水性，不利于水分的滲入而影響崩解，因此加入表面活性劑或選擇水溶性的輔料改善片劑潤(rùn)濕性而改善崩解。
(3)片劑內(nèi)部的結(jié)合力：黏合劑的黏性大、物料的塑性變形大,則片劑成型結(jié)合力大,不利于片劑的崩解。
(4)物料的吸水膨脹性：片劑中的物料如崩解劑吸水膨脹而瓦解片劑內(nèi)部結(jié)合力，膨脹比越大，越有利于崩解，因此可以選擇優(yōu)良的崩解劑改善崩解。
六、溶出度不合格
片劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)未能溶出規(guī)定量的藥物，即稱(chēng)溶出度不合格。影響藥物溶出度的主要原因是片劑不崩解、顆粒過(guò)硬、藥物的溶解度差等，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況予以解決。對(duì)于難溶性藥物來(lái)說(shuō)，藥物的溶出度是影響吸收的限速過(guò)程，應(yīng)予以重視。
改善片劑溶出度的措施主要從處方和工藝兩個(gè)方面考慮：
① 處方因素：可選擇親水性輔料、加入優(yōu)良的崩解劑和表面活性劑提高疏水性藥物的崩解和溶出;
② 工藝因素：減小壓片壓力，對(duì)于難溶性藥物采用減少粒徑、微粉化處理、制備固體分散體或包合物提高藥物的溶出度。
七、含量均勻度不合格
每片間的藥物含量均勻程度不符合藥典規(guī)定。小劑量的藥物片劑易出現(xiàn)此問(wèn)題。主要影響因素有：
① 所有能引起片重差異過(guò)大的因素均可造成藥物含量的不均勻；
② 小劑量的藥物，原輔料混合不均勻;
③ 在濕顆粒干燥過(guò)程中發(fā)生了可溶性藥物成分顆粒間的遷移，產(chǎn)生藥物含量不均勻。采用流化(床)干燥法，由于濕顆粒各自處于流化運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，并不相互緊密接觸,所以一般不會(huì)發(fā)生顆粒間的可溶性成分遷移,有利于提高片劑的含量的均勻度。
片劑的質(zhì)量檢查
一、外觀性狀
片劑外觀應(yīng)完整光潔,表面應(yīng)色澤均勻,無(wú)雜斑,無(wú)異物,有適宜的硬度和耐磨性,以免包裝、運(yùn)輸過(guò)程中發(fā)生磨損或破碎。除另有規(guī)定外,對(duì)于非包衣片應(yīng)符合片劑脆碎度檢查法的要求。
二、重量差異
應(yīng)符合現(xiàn)行藥典對(duì)片重差異限度的要求。片重差異過(guò)大，則每片中主藥含量不一，對(duì)治療可能產(chǎn)生不利影響。
糖衣片應(yīng)在包衣前檢查片芯的重量差異，并符合規(guī)定后方可包衣；包糖衣后不再檢查片重量差異。薄膜衣片應(yīng)在包衣后檢查重量差異，并符合規(guī)定。另外，凡規(guī)定檢査含量均勻度的片劑，一般不再進(jìn)行重量差異檢查。
三、硬度和脆碎度
片劑應(yīng)有適宜的硬度(hardness)，以免在包裝和運(yùn)輸過(guò)程中損壞。硬度是片劑的徑向破碎力(kN)。常用的經(jīng)驗(yàn)方法是將片劑置于中指與食指之間，以拇指輕壓，根據(jù)片劑的抗壓能力，判斷片劑的硬度。一般合格的片劑的硬度至少在4kg以上，抗張強(qiáng)度在1.5~3.0MPa之間。
四、崩解時(shí)限
崩解系指口服固體制劑在規(guī)定的條件下全部崩解溶散或成碎粒，應(yīng)全部通過(guò)篩網(wǎng)(篩孔內(nèi)徑2mm)。藥物能被有效吸收的前提是片劑必須崩解，然后溶出釋放藥物到體液中。因此片劑的崩解是片劑質(zhì)量控制的重要指標(biāo)。凡藥典規(guī)定檢查溶出度或釋放度或分散均勻性的片劑、口含片、咀嚼片等，不再進(jìn)行崩解時(shí)限的檢查。
崩解度檢查采用升降式崩解儀，主要結(jié)構(gòu)為能升降的金屬支架與下端鑲有篩網(wǎng)(內(nèi)徑2.0mm)的吊籃組成。將供試品6片分別置于吊籃管中，放于水中(37℃±1℃），啟動(dòng)崩解儀，檢查崩散粒子通過(guò)全部篩網(wǎng)的時(shí)間。
五、溶出度或釋放度
溶出度系指在規(guī)定條件下活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑溶出的速率和程度。凡檢查溶出度的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限的檢查。目前溶出度檢查的品種和數(shù)量不斷增加，大有取代崩解度檢查的趨勢(shì)。
對(duì)于難溶性藥物而言，片劑的崩解時(shí)限合格，并不一定能保證藥物快速而完全地溶解出來(lái)。
溶出度檢查采用溶出度測(cè)定儀，測(cè)定制劑在一定的時(shí)間內(nèi)，在一定體積的37℃±0.5℃的溶出介質(zhì)中和一定轉(zhuǎn)速條件下溶出的藥物累積量。對(duì)普通片劑，取6片進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)，依法操作，每片的溶出量按標(biāo)示量計(jì)算,均不低于規(guī)定限度。如尼莫地平片劑，30分鐘溶出限量為標(biāo)示量的85%。
固體制劑的體外溶出實(shí)驗(yàn)是研究藥物從固體劑型中釋放的最重要的方法，也是評(píng)價(jià)固體劑型藥物生物利用度影響因素的重要手段。體外溶出度實(shí)驗(yàn)的目的是為了預(yù)測(cè)藥物制劑的體內(nèi)生物利用度，用體外溶出指標(biāo)控制產(chǎn)品批與批之間的體內(nèi)生物等效性。
因此，溶出度或釋放度的檢查結(jié)果只有在與體內(nèi)吸收有良好的相關(guān)性時(shí)，才能達(dá)到控制片劑質(zhì)量的目的。對(duì)于生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)中的四類(lèi)藥物, I 和II類(lèi)藥物在適宜條件下的溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果與體內(nèi)吸收具有良好的相關(guān)性,但皿類(lèi)藥物體內(nèi)外的相關(guān)性較差。
六、含量均勻度
含量均勻度系指小劑量片劑每片含量符合標(biāo)示量的程度。對(duì)于片劑每片標(biāo)示量不大于25mg 或每片主藥含量不大于25%時(shí)，均應(yīng)檢查含量均勻度。
References:
[1]《藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范》2010修訂版
[2]《藥劑學(xué)》
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