一、相關(guān)政策沿革
2016年3月5日，國(guó)務(wù)院發(fā)布了《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)（國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)）》，規(guī)定“無(wú)參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)”。
2016年5月26日，總局發(fā)布了《關(guān)于落實(shí)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》有關(guān)事項(xiàng)的公告（2016年第106號(hào)）》，規(guī)定“企業(yè)找不到且無(wú)法確定參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展臨床有效性試驗(yàn)”，“對(duì)無(wú)參比制劑需開(kāi)展臨床有效性試驗(yàn)的品種，區(qū)分兩種情況處理：（1）如屬于未改變處方、工藝的，應(yīng)按一致性評(píng)價(jià)辦公室的要求進(jìn)行備案，并按照有關(guān)藥品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則的相應(yīng)要求開(kāi)展試驗(yàn)研究；（2）如屬于改變已批準(zhǔn)處方、工藝的，按照《藥品注冊(cè)管理辦法》補(bǔ)充申請(qǐng)有關(guān)要求開(kāi)展試驗(yàn)研究”。
2017年9月20日，總局發(fā)布了《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》政策解讀，規(guī)定“關(guān)于BE豁免，總局藥審中心將在認(rèn)真研究的基礎(chǔ)上分期分批公布BE豁免目錄，企業(yè)可向總局藥品審評(píng)中心發(fā)公文申請(qǐng)BE豁免，也可在申請(qǐng)一致性評(píng)價(jià)時(shí)在附加申請(qǐng)事項(xiàng)中注明豁免，并在申報(bào)資料中提交豁免的科學(xué)依據(jù)”
2018年5月31日，NMPA發(fā)布《可豁免或簡(jiǎn)化人體生物等效性（BE）試驗(yàn)品種》。
2018年12月29日，NMPA發(fā)布《可豁免或簡(jiǎn)化人體生物等效性（BE）試驗(yàn)品種（第二批）》。
2020年8月27日，CDE發(fā)布《臨床價(jià)值明確，無(wú)法推薦參比制劑的化學(xué)藥品目錄（第一批）（征求意見(jiàn)稿）》。
2023年5月24日，CDE發(fā)布《關(guān)于無(wú)參比制劑品種仿制研究的公告（征求意見(jiàn)稿）》。
2023年10月13日，NMPA發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于無(wú)參比制劑品種仿制研究的公告（2023年第130號(hào)）》。
2023年10月13日，CDE發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于無(wú)參比制劑品種仿制研究的公告》政策解讀、《無(wú)參比制劑品種開(kāi)展仿制研究的溝通交流申請(qǐng)資料要求（試行）》、《無(wú)參比制劑品種開(kāi)展仿制研究的技術(shù)要求和申報(bào)資料要求（試行）》。
本文將對(duì)2023年10月13日最新發(fā)布的無(wú)參比制劑品種仿制的相關(guān)政策進(jìn)行分析。
二、相關(guān)政策分析
2.1 關(guān)于無(wú)參比制劑品種形成的原因
2002年、2005年、2007年發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》中均規(guī)定，仿制藥是指仿制已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。2016年3月4日，總局在“關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告（2016年第51號(hào)）”中發(fā)布了新的化學(xué)藥品注冊(cè)分類，規(guī)定仿制藥是指仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品。
無(wú)參比制劑品種的形成是歷史遺留問(wèn)題，根本原因在于新舊法規(guī)對(duì)仿制藥定義的不同。本次“國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于無(wú)參比制劑品種仿制研究的公告（2023年第130號(hào)）”中提出“堅(jiān)持高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求”，是深化藥品審評(píng)審批制度改革，為公眾提供高質(zhì)量的仿制藥、促進(jìn)仿制藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的需要。
2.2 無(wú)參比制劑品種申報(bào)的前提
自2015年一致性評(píng)價(jià)如火如荼地開(kāi)展以來(lái)，無(wú)參比制劑的品種的仿制和一致性評(píng)價(jià)工作，一直因?yàn)檎也坏胶线m的參比制劑，將眾多品種擋在受理關(guān)口。無(wú)參比制劑品種魚龍混雜，其中既包括基礎(chǔ)輸液品種、維生素類品種等，也包括07版注冊(cè)管理辦法發(fā)布后的大量三改品種。對(duì)此類品種，國(guó)家的政策也一直非常明確，即“堅(jiān)持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向”。
本次正式稿還提出，需要滿足“作為主流藥品被廣泛使用”、“具備不可替代性特征”、“有足夠臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持臨床獲益大于風(fēng)險(xiǎn)”的要求，類似改良新新藥的臨床價(jià)值評(píng)估。
2.3 如何進(jìn)行臨床價(jià)值評(píng)估
在溝通交流之前，應(yīng)充分調(diào)研國(guó)內(nèi)外已上市同類品種的上市情況、適應(yīng)癥批準(zhǔn)情況、行業(yè)診療指南推薦情況、各國(guó)臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)的數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)報(bào)道的臨床有效性安全性數(shù)據(jù)，綜合評(píng)估產(chǎn)品的臨床價(jià)值。
在ANDA申報(bào)之前，應(yīng)通過(guò)設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)，獲得產(chǎn)品充分的有效性安全性數(shù)據(jù)，評(píng)估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，證明品種的臨床價(jià)值。
另外，本次政策解讀中提到“境內(nèi)外已有公開(kāi)數(shù)據(jù)，以及之前公示的《臨床價(jià)值明確，無(wú)法推薦參比制劑的化學(xué)藥品目錄》中所說(shuō)的“臨床價(jià)值明確”，不能作為自證臨床價(jià)值的證據(jù)”。
對(duì)于“境內(nèi)外已有公開(kāi)數(shù)據(jù)”，不能將其作為單一證據(jù)支持臨床價(jià)值的確定；對(duì)于《臨床價(jià)值明確，無(wú)法推薦參比制劑的化學(xué)藥品目錄》中“臨床價(jià)值明確”的品種，既然是CDE發(fā)布的，為什么也不能作為證據(jù)支持臨床價(jià)值呢？筆者理解，一些企業(yè)在近年來(lái)申報(bào)該目錄中品種時(shí)，直接引用該征求意見(jiàn)作為唯一的“尚方寶劍”；另外，由于藥品的研發(fā)和使用存在更新迭代過(guò)程，對(duì)于是否具有臨床價(jià)值的論證也在不斷變化，我們知道頭孢類抗生素現(xiàn)在已更新到第五代。因此，CDE此次還是建議大家進(jìn)行充分的調(diào)研評(píng)估，以確定臨床價(jià)值。
2.4 無(wú)參比制劑品種申報(bào)仿制的注冊(cè)分類
本次政策解讀已給出“無(wú)參比制劑品種申報(bào)仿制的注冊(cè)分類”的劃分原則。筆者理解，可將化學(xué)仿制藥注冊(cè)分類中的3類、4類和5.2類，由原研藥分別替換為同品種仿制藥后，再對(duì)應(yīng)確定注冊(cè)分類。即，如果該產(chǎn)品在境外已上市境內(nèi)未上市，則為3類；如果該產(chǎn)品已在境內(nèi)上市，則為4類；如果該產(chǎn)品是國(guó)外仿制藥擬進(jìn)口，則為5.2類。
2.5 關(guān)于溝通交流的目的及資料準(zhǔn)備
本次政策解讀中提到，“境內(nèi)外已有公開(kāi)數(shù)據(jù)，以及之前公示的《臨床價(jià)值明確，無(wú)法推薦參比制劑的化學(xué)藥品目錄》中所說(shuō)的“臨床價(jià)值明確”，不能作為自證臨床價(jià)值的證據(jù)”、“《無(wú)參比制劑品種開(kāi)展仿制研究的技術(shù)要求和申報(bào)資料要求（試行）》中列舉的可不再進(jìn)行臨床研究的品種，也需進(jìn)行溝通交流，進(jìn)行預(yù)期臨床價(jià)值評(píng)估”。因此，溝通交流的重要目的，是確定品種的臨床價(jià)值，且該類品種均需進(jìn)行溝通交流，以確定臨床價(jià)值。
本次政策解讀也提到，不再發(fā)布可不進(jìn)行臨床試驗(yàn)品種目錄。CDE在發(fā)布了兩批“可豁免或簡(jiǎn)化人體生物等效性（BE）試驗(yàn)品種”后，后續(xù)沒(méi)有再發(fā)布此類豁免臨床的目錄。需要申請(qǐng)人結(jié)合適應(yīng)癥特點(diǎn)、安全有效性特征、劑型、給藥途徑、制劑復(fù)雜性，結(jié)合ICH M9等指導(dǎo)原則的要求，確定是否可以豁免臨床試驗(yàn)。因此，溝通交流的目的，除確定臨床價(jià)值外，還需要確定臨床試驗(yàn)方案/確定是否可以豁免臨床。
根據(jù)《無(wú)參比制劑品種開(kāi)展仿制研究的溝通交流申請(qǐng)資料要求（試行）》、《《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》（2020年第48號(hào)）》，應(yīng)準(zhǔn)備的資料包括：1）品種的基本信息或綜述性資料；2）擬定適應(yīng)癥的流行病學(xué)特征、疾病預(yù)后，以及目前臨床治療進(jìn)展情況，特別是擬申報(bào)品種在目前臨床實(shí)踐中的地位與作用，提供充分的資料說(shuō)明擬申報(bào)品種具有申報(bào)仿制的預(yù)期臨床價(jià)值；3）溝通交流會(huì)議申請(qǐng)表；4）討論問(wèn)題清單；5）藥學(xué)研究資料總結(jié)；6）如涉及臨床試驗(yàn)，應(yīng)提供臨床研發(fā)計(jì)劃、臨床試驗(yàn)方案、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。
2.6 關(guān)于此類品種的臨床試驗(yàn)要求
對(duì)于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：應(yīng)開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。
對(duì)于對(duì)照組的選擇：
1）若該疾病領(lǐng)域已有安全有效性明確的已上市治療藥物的，一般應(yīng)選擇陽(yáng)性對(duì)照藥物；
2）若該疾病領(lǐng)域尚無(wú)有效治療手段，可選擇安慰劑對(duì)照。
若經(jīng)評(píng)估無(wú)需開(kāi)展臨床試驗(yàn)，或符合生物等效性豁免的條件，可經(jīng)溝通交流確認(rèn)后，直接提出ANDA申請(qǐng)。
2.7 關(guān)于此類品種的申報(bào)資料要求
應(yīng)根據(jù)《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求的通告（2020年第44號(hào)）》，按照現(xiàn)行版《M4：人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔（CTD）》（以下簡(jiǎn)稱CTD）格式編號(hào)及項(xiàng)目順序整理并提交申報(bào)資料。
根據(jù)本次《無(wú)參比制劑品種開(kāi)展仿制研究的技術(shù)要求和申報(bào)資料要求（試行）》，還應(yīng)在“2.3.R區(qū)域性信息”和“3.2.R區(qū)域性信息”中提供不同來(lái)源已上市同品種的信息。另外，根據(jù)《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于實(shí)施藥品電子通用技術(shù)文檔申報(bào)的公告（2021年第119號(hào)），附件1 eCTD技術(shù)規(guī)范V1.0》，因?yàn)槭腔瘜W(xué)藥品，“3.2.R區(qū)域性信息”無(wú)需進(jìn)行粒度細(xì)分。
2.8 關(guān)于此類品種開(kāi)發(fā)的各事項(xiàng)時(shí)限
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事項(xiàng)
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時(shí)限（工作日）
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備注
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品種調(diào)研、藥學(xué)研究等
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溝通交流會(huì)議
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75日
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Ⅲ類會(huì)議
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IND申請(qǐng)（如適用）
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60日
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對(duì)于豁免臨床的情況，無(wú)需IND申請(qǐng)
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臨床試驗(yàn)的開(kāi)展
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根據(jù)臨床試驗(yàn)方案
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ANDA申請(qǐng)
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受理5日
技術(shù)審評(píng)200日
發(fā)補(bǔ)80日（如有）
行政審批20日
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2.9 無(wú)參比制劑品種申報(bào)成功的后續(xù)政策
根據(jù)本次公告，無(wú)參比制劑品種獲批后可納入《新批準(zhǔn)上市以及通過(guò)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的化學(xué)藥品目錄集》，但因不屬于一致性評(píng)價(jià)范疇，不適用一致性評(píng)價(jià)有關(guān)政策。根據(jù)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)（國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)）》，一致性評(píng)價(jià)有關(guān)政策，包括“可在藥品說(shuō)明書、標(biāo)簽中予以標(biāo)注”、“在醫(yī)保支付方面予以適當(dāng)支持，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)優(yōu)先采購(gòu)并在臨床中優(yōu)先選用”等。
2.10 關(guān)于已有批文品種的一致性評(píng)價(jià)問(wèn)題
本次公告未提及已有批文、無(wú)參比制劑品種的一致性評(píng)價(jià)的處理原則。此前業(yè)內(nèi)亦有不少這樣的品種，企業(yè)在等待相關(guān)政策，期望能通過(guò)一致性評(píng)價(jià)將批文起死回生。但根據(jù)本次公告中的說(shuō)法，認(rèn)為無(wú)參比制劑品種的仿制“不屬于一致性評(píng)價(jià)的范疇”。筆者認(rèn)為，已有批文、無(wú)參比制劑品種已無(wú)申報(bào)一致性評(píng)價(jià)的可能，建議企業(yè)在確定臨床價(jià)值的基礎(chǔ)上，提出仿制藥新報(bào)的申請(qǐng)。
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