摘要
美國(guó)食品藥品管理局（FDA）于2023年4月發(fā)布了“簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)的透皮和局部給藥系統(tǒng)（TDS）黏附性評(píng)估的供企業(yè)用指導(dǎo)原則草案”，修訂了2018年公布的同名指導(dǎo)原則草案。該修訂的指導(dǎo)原則草案包括前言、背景、黏附性的評(píng)價(jià)、黏附性和生物等效性的綜合評(píng)價(jià)以及數(shù)據(jù)提交格式5部分。重點(diǎn)討論了仿制TDS黏附性的臨床評(píng)價(jià)，包括其研究設(shè)計(jì)和實(shí)施以及統(tǒng)計(jì)分析。中國(guó)目前還沒(méi)有類似的指導(dǎo)原則，詳細(xì)介紹FDA的該指導(dǎo)原則草案，期望對(duì)我國(guó)仿制的TDS的黏附性評(píng)估的臨床研究和藥品監(jiān)管部門的審評(píng)有幫助。
關(guān)鍵詞：美國(guó)食品藥品管理局（FDA）；簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)；透皮和局部給藥系統(tǒng)；黏附性；臨床評(píng)價(jià)；指導(dǎo)原則。
美國(guó)食品藥品管理局（FDA）在 2023 年 4 月發(fā)布了“簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)的透皮和局部給藥系統(tǒng)黏附性評(píng)估的供企業(yè)用指導(dǎo)原則草案”（修訂版2）［1］。該指導(dǎo)原則草案由FDA的藥物評(píng)價(jià)與研究中心（CDER）仿制藥辦公室的研究和標(biāo)準(zhǔn)辦公室與CDER的新藥辦公室和藥品質(zhì)量辦公室合作編寫。該指導(dǎo)原則草案（修訂版2）修訂了2018年10月10日在“聯(lián)邦公報(bào)”上公布的同名指導(dǎo)原則草案修訂版1［2］。該修訂的指導(dǎo)原則草案對(duì)評(píng)估透皮或局部給藥系統(tǒng)（TDS）黏附性能的研究設(shè)計(jì)和實(shí)施，提出了建議。根據(jù)仿制 TDS 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)方案的目的，申請(qǐng)人可以選擇，在僅僅評(píng)價(jià)TDS黏附性的研究中，或者在具有綜合目的的研究中評(píng)價(jià) TDS 黏附性［例如，同時(shí)評(píng)價(jià)黏附性和生物等效性（BE）以及藥動(dòng)學(xué)（PK）終點(diǎn)］。該修訂的指導(dǎo)原則草案中的建議，涉及為支持簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDA）而提交的研究資料。
我國(guó)目前還沒(méi)有類似的指導(dǎo)原則，本文詳細(xì)介紹 FDA 該指導(dǎo)原則的修訂版 2，期望對(duì)我國(guó)仿制的透皮和局部給藥系統(tǒng)的黏附性評(píng)估的臨床研究和藥品監(jiān)管部門的審評(píng)有幫助。
一、該指導(dǎo)原則的前言
該指導(dǎo)原則為評(píng)價(jià) TDS 黏附性能的研究設(shè)計(jì)和實(shí)施，提出了建議。TDS包括可能在其他地方描述或稱為貼片（patches）、局部貼片（topical patches）或緩釋膜（extended-release films）的產(chǎn)品。該指導(dǎo)原則中的建議涉及，為支持 ANDA 提交的研究資料。根據(jù)仿制TDS產(chǎn)品開(kāi)發(fā)方案的目的，申請(qǐng)人可以選擇，在僅僅評(píng)價(jià) TDS 黏附性的研究中，或者在具有綜合目的的研究中評(píng)價(jià) TDS 黏附性（例如，同時(shí)評(píng)價(jià)黏附性和BE以及PK終點(diǎn)）。
在新藥申請(qǐng)或補(bǔ)充新藥申請(qǐng)中表征 TDS 黏附性的研究建議，可能與支持 ANDA 的建議不同，并且可能涉及可能給予不同解剖部位的 TDS 產(chǎn)品的不同使用年齡和規(guī)格的評(píng)估。此外，支持新藥申請(qǐng)研究的TDS黏附性的設(shè)計(jì)、實(shí)施和評(píng)估與其有本質(zhì)的差別，因?yàn)樵谶@種情況下，TDS 黏附性通常不與參比制劑對(duì)比評(píng)價(jià)。有關(guān)更多詳細(xì)信息 ，請(qǐng)參閱“新藥申請(qǐng)?zhí)峤坏木植亢屯钙は到y(tǒng)黏附性評(píng)估”供企業(yè)用的指導(dǎo)原則草案（2021年7月）［3］。最終，該指導(dǎo)原則將代表FDA目前對(duì)這一主題的看法。FDA定期更新指導(dǎo)原則。有關(guān)最新版本的指導(dǎo)原則，請(qǐng)查看FDA 指導(dǎo)原則網(wǎng)頁(yè) https：//www. fda. gov/regulatory information/search-fdaguidance-documents.
在該指導(dǎo)原則中，字母T［代表試驗(yàn)（Test）］將指作為 ANDA 對(duì)象的擬議的仿制藥，字母 R［代表參照（reference）］將指參比制劑（RLD）和（或）標(biāo)準(zhǔn)制劑（reference standard product）。FDA 建議申請(qǐng)人在考慮設(shè)計(jì)和實(shí)施可能適合支持?jǐn)M用仿制 TDS 產(chǎn)品與其 RLD 生物等效性對(duì)比研究時(shí)，參考該指導(dǎo)原則以及任何相關(guān)的特定產(chǎn)品指導(dǎo)原則（PSG）［4］和任何相關(guān)的企業(yè)用的指導(dǎo)原則［5-6］。FDA還建議申請(qǐng)人，定期訪問(wèn) FDA的網(wǎng)站，因?yàn)榭赡苡衅渌闹笇?dǎo)原則，有助于開(kāi)發(fā)仿制 TDS產(chǎn)品。
FDA鼓勵(lì)，申請(qǐng)人為設(shè)計(jì)和進(jìn)行評(píng)價(jià)TDS黏附性能的研究，尋求使用相關(guān)特定產(chǎn)品指導(dǎo)原則中FDA 建議的替代方法，并請(qǐng)聯(lián)系該機(jī)構(gòu)，討論評(píng)價(jià)該特定藥品黏附性能的擬議的替代方法［7-9］。
該指導(dǎo)原則修訂了2018年10月發(fā)布的“ANDA透皮和局部給藥系統(tǒng)黏附性評(píng)估供企業(yè)用的指導(dǎo)原則草案”［2］。這次修訂闡明了測(cè)量黏附在皮膚上的整個(gè) TDS 表面積估計(jì)百分比的適當(dāng)方法以及該數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。還鼓勵(lì)申請(qǐng)人探索使用替代量表（并非第“3.1”節(jié)，研究設(shè)計(jì)和實(shí)施中，描述的 5點(diǎn)黏附性量表），估計(jì) TDS 對(duì)皮膚的黏附性 ，并在ANDA 前會(huì)議上與 FDA 討論這些替代量表［7-9］。此外，這次修訂闡明了目前不打算使用照片證據(jù)，自動(dòng)或光度分析，然而可以用于支持對(duì)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)報(bào)告的黏附百分比的視覺(jué)觀察。
一般來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA的指導(dǎo)文件并沒(méi)有規(guī)定法律上可強(qiáng)制執(zhí)行的責(zé)任。相反，指導(dǎo)原則描述了該機(jī)構(gòu)目前對(duì)某一主題的看法，除非引用了具體的監(jiān)管或法定要求，否則僅應(yīng)視為建議。在該機(jī)構(gòu)指導(dǎo)原則中使用“should”一詞意味著建議或推薦某些事物，而不是規(guī)定。
二、該指導(dǎo)原則發(fā)布的背景
通過(guò) TDS 釋放到患者皮膚并穿過(guò)患者皮膚的藥物量在一定程度上取決于給藥的表面積。在RLD說(shuō)明書中包含的使用條件下，TDS的全部接觸表面積應(yīng)在整個(gè)敷用過(guò)程中，始終均勻地黏附在患者的皮膚上。如果TDS在敷用過(guò)程中失去黏附性，釋放給患者的藥物量可能減少。
在RLD的說(shuō)明書的敷用期內(nèi)，預(yù)計(jì)TDS可遇到由身體運(yùn)動(dòng)引起的扭轉(zhuǎn)應(yīng)變；環(huán)境溫度或濕度的變化，例如每天暴露在水中（如在常規(guī)淋浴期間）；以及與衣物、床上用品或其他表面接觸。在RLD說(shuō)明書的敷用期間，不能與皮膚保持一致和均勻黏附的TDS 產(chǎn)品，在產(chǎn)品敷用期間的不同時(shí)間，可能經(jīng)歷不同程度的TDS脫離，包括完全脫離。
如果TDS的黏附特性不夠牢固，當(dāng)根據(jù)RLD說(shuō)明書的使用條件評(píng)價(jià)時(shí)，TDS可能在與皮膚接觸的表面積方面存在不確定性。如，當(dāng) TDS 部分脫離時(shí)，產(chǎn)生的藥物釋放特性可能存在不確定性，因此，從 TDS 吸收藥物的速率和程度也可能存在不確定性，這可能影響FDA對(duì)擬議仿制藥的生物等效性評(píng)價(jià)。當(dāng)TDS完全脫離的可能性增加時(shí)，藥物產(chǎn)品意外暴露于意外接受者（如，可能是兒童的家庭成員）的風(fēng)險(xiǎn)也可增加。
三、黏附性的評(píng)價(jià)
3.1 研究設(shè)計(jì)和實(shí)施
一般來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA建議申請(qǐng)人設(shè)計(jì)他們的黏附性研究，以支持對(duì)T和R TDS黏附特性的比較評(píng)價(jià)。
FDA建議申請(qǐng)人使用單劑量、隨機(jī)、兩治療、兩周期的交叉研究設(shè)計(jì)，所有受試者都敷用相同規(guī)格的 T 和 R TDS。然而，如果申請(qǐng)人適當(dāng)?shù)刈C明研究設(shè)計(jì)的合理性，F(xiàn)DA 也可以考慮使用單周期、每個(gè)受試者兩治療設(shè)計(jì)的研究（如配對(duì)研究）的可接受性，并且敷用部位隨機(jī)化。TDS黏附性研究的人群通常應(yīng)與產(chǎn)品 PK BE 研究中納入或建議納入的人群相同，通常應(yīng)包括健康男性和未妊娠、未哺乳的女性，除非對(duì)產(chǎn)品具體考慮，另有說(shuō)明。
申請(qǐng)人應(yīng)在規(guī)定的研究周期，將受試者隨機(jī)分到接受 T 或 R TDS 產(chǎn)品。在可能的情況下，第 2 個(gè)研究周期給予的 TDS，應(yīng)當(dāng)用于與第 1 個(gè)研究周期相同的解剖部位，但應(yīng)選身體的對(duì)側(cè)。
由于產(chǎn)品設(shè)計(jì)、活性或非活性成分、背襯膜或生產(chǎn)工藝的改變，可影響 TDS 的黏附特性，因此研究應(yīng)使用即將上市的 TDS 產(chǎn)品。TDS 的批準(zhǔn)后變更，可能需要確認(rèn)與黏附性相關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量特性，與TDS產(chǎn)品特征的產(chǎn)品質(zhì)量特性保持一致，TDS產(chǎn)品在最初的ANDA批準(zhǔn)中，已被證明有可接受的黏附性。
除非另有說(shuō)明，否則在進(jìn)行黏附性研究時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)使用適用的特定產(chǎn)品指導(dǎo)原則中建議的TDS 的特定尺寸或規(guī)格。較大的 TDS 可能比較小的TDS更易脫離，因?yàn)檩^大的TDS可受到更大的構(gòu)象或扭轉(zhuǎn)應(yīng)變，這些應(yīng)變是由潛在增加的解剖曲率引起的，或者是由較大的TDS可黏附的相對(duì)較大的解剖距離上的更大幅度的屈曲引起的。申請(qǐng)人用較大的 TDS 比用較小的 TDS 更準(zhǔn)確地評(píng)估黏附性評(píng)分，也是可能的。申請(qǐng)人不應(yīng)因?yàn)槊し?，而使用涂層或覆蓋物，因?yàn)橥繉踊蛘谏w物可影響產(chǎn)品的作用。
申請(qǐng)人應(yīng)在敷用TDS后的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，評(píng)價(jià)每個(gè) TDS 的黏附性，以提供足夠的分辨時(shí)間，從而在整個(gè)敷用期間充分比較 T 和 R TDS 的黏附特性。如，具有7 d敷用期的TDS的黏附性，應(yīng)至少每天在相等間隔的時(shí)間點(diǎn)（如 24、48、72、96、120、144、168 h）評(píng)估；具有 72 h 敷用期的 TDS 的黏附性，應(yīng)至少每12小時(shí)（如12、24、36、48、60、72 h）評(píng)估1次；敷用期在 12～24 h 的 TDS 的黏附性，應(yīng)至少每 4 小時(shí)評(píng)估1次；以及敷用期小于12 h的TDS的黏附性，應(yīng)當(dāng)至少每小時(shí)評(píng)估1次。
此外，申請(qǐng)人通常應(yīng)以均勻的方式分布這些時(shí)間點(diǎn)，在整個(gè) RLD 說(shuō)明書的敷用期內(nèi)等距分布，因?yàn)楦鶕?jù)個(gè)體評(píng)估計(jì)算的平均黏附性評(píng)分，旨在代表整個(gè)敷用期。對(duì)于某些 TDS，敷用早期的黏附性可能比敷用后期更好；因此在TDS敷用期早期較多的黏附性評(píng)估，可能（1）在 TDS 黏附性可能相對(duì)較好的初始階段，通過(guò)過(guò)度表示黏附性評(píng)估，對(duì)平均黏附性評(píng)分的計(jì)算，不成比例的加權(quán)；（2）以不能代表該TDS的整個(gè)敷用持續(xù)時(shí)間的方式，不適當(dāng)?shù)亟档推骄じ叫栽u(píng)分。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)本節(jié)后面所述的建議，計(jì)算平均黏附性評(píng)分。在記錄TDS黏附性的測(cè)量值時(shí)，申請(qǐng)人可以使用適當(dāng)?shù)姆椒ǎ廴缃?jīng)過(guò)培訓(xùn)的視覺(jué)評(píng)估和（或）點(diǎn)陣模板］和替代量表（下述的5點(diǎn)黏附性量表除外），估計(jì)黏附皮膚上的整個(gè) TDS 表面積的百分比。如果申請(qǐng)人使用不同于下述 5點(diǎn)黏附性量表（表 1）的量表 ，記錄 TDS 黏附性測(cè)量值 ，則他們應(yīng)該將每個(gè)TDS 黏附性測(cè)量結(jié)果報(bào)告為，根據(jù)所選量表的評(píng)分，以及根據(jù)5點(diǎn)黏附性量表的相應(yīng)評(píng)分。例如，如果觀察者根據(jù)5點(diǎn)量表，將TDS黏附性評(píng)為2分，并估計(jì)產(chǎn)品似乎黏附了 60%，則應(yīng)報(bào)告該時(shí)間點(diǎn)的評(píng)分為2分和其估計(jì)值為60%?？梢钥紤]基于替代量表評(píng)分的信息和（或）分析，前提是替代量表的使用是合理的，并且該信息與研究資料一起提交，以證明該量表足以符合要求。
對(duì)于黏附性的比較評(píng)估，即第 3.2 節(jié)中描述的非劣效性（NI）試驗(yàn)，申請(qǐng)人應(yīng)使用下列 5 點(diǎn)黏附性量表，其中每個(gè)評(píng)分對(duì)應(yīng)于TDS的特定黏附表面積范圍。
在每個(gè)黏附性評(píng)估時(shí)間點(diǎn)，申請(qǐng)人還應(yīng)記錄，顯示 TDS 與皮膚黏附程度的照片證據(jù)。由于黏附百分比可包括 1 個(gè)范圍，但可以歸類為 1 個(gè)單獨(dú)的評(píng)分，因此照片證據(jù)可用于支持對(duì)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)報(bào)告的黏附百分比的視覺(jué)觀察，但此時(shí)不擬用于自動(dòng)或光度分析。
對(duì)于每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的每次連續(xù)TDS黏附性測(cè)量，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)該時(shí)間點(diǎn)的 TDS 黏附性實(shí)際測(cè)量結(jié)果記錄評(píng)分（不結(jié)轉(zhuǎn)前一時(shí)間點(diǎn)的評(píng)分），無(wú)論分?jǐn)?shù)相對(duì)于前一評(píng)分是增加還是減少。連續(xù)的 TDS 黏附性測(cè)量應(yīng)獨(dú)立于先前的測(cè)量，并且觀察者對(duì)先前的測(cè)量處于盲態(tài)。
然而，在分析黏附性比較評(píng)估的結(jié)果（即第 3.2節(jié)中描述的 NI 試驗(yàn)）時(shí)，在基線或時(shí)間 0 之后的任何時(shí)間點(diǎn)，使用上述 5 點(diǎn)黏附性量表評(píng)估的最高黏附性評(píng)分（即表示該 TDS 的最大脫離程度的評(píng)分）應(yīng)用于后續(xù)時(shí)間點(diǎn)，直到評(píng)估出更高的評(píng)分。例如，如果黏附性評(píng)分是1、2、1、3，那么估算的黏附性評(píng)分將是 1、2、2、3。對(duì)于完全脫離的 TDS，在整個(gè)研究期間 ，應(yīng)為該 TDS 方案的任何剩余評(píng)估 ，評(píng)為4分。
申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)使用平均黏附性評(píng)分（ 
）作為評(píng)價(jià)TDS 黏附性的主要終點(diǎn)。對(duì)于 TDS，應(yīng)根據(jù)其在每個(gè)評(píng)估時(shí)間點(diǎn)的個(gè)體黏附性評(píng)分得出，在所有等距離時(shí)間點(diǎn)（基線時(shí)間點(diǎn) t0，除外）取平均值。由表示在基線之后所有 n 等距離的時(shí)間點(diǎn)，觀察到的TDS的平均黏附性評(píng)分?？扇缦掠?jì)算：
在這里，
是在基線后等距時(shí)間點(diǎn)上，觀察到的TDS的平均黏附性評(píng)分，以及
是在第i次測(cè)量時(shí)觀察到的黏附性評(píng)分，或如前所述的 TDS 直到第 i 次檢測(cè)為止的最高觀察評(píng)分。
盡管該指導(dǎo)原則中的建議是以均勻、等距的方式分配時(shí)間點(diǎn)，但如果數(shù)據(jù)集包含來(lái)自非等距時(shí)間點(diǎn)的評(píng)分，則加權(quán)平均值
（具有與區(qū)間長(zhǎng)度相對(duì)應(yīng)的權(quán)重）可以如下計(jì)算：
在這里
是在基線之后所有非 n等距時(shí)間點(diǎn)，觀察到的TDS的加權(quán)平均黏附性評(píng)分；
是第i次測(cè)量時(shí)，觀察到的黏附性評(píng)分；
是
對(duì)應(yīng)的權(quán)重；D是敷藥的總持續(xù)時(shí)間；
是第 i個(gè)測(cè)量時(shí)間；和
是前 1個(gè)（i－1）測(cè)量時(shí)間。由于計(jì)算機(jī)軟件可能存在舍入誤差，F(xiàn)DA建議申請(qǐng)人首先計(jì)算分子中的總和，然后將該總
和除以總持續(xù)時(shí)間D。
例如，對(duì)于 24 h 敷用 TDS，如果申請(qǐng)人在基線后第 2、4、8、12、24 h 測(cè)量黏附性，則敷用的總持續(xù)時(shí)間將為 24 h。系數(shù)
對(duì)應(yīng)于第 i 次測(cè)量 
（i＝1，2，3，4，5）分 別 為（2－0）、（4－2）、（8－4）、（12－8）和（24－12）。首先，加權(quán)平均值
可通過(guò)求和
計(jì)算，然后將總和除以總持
續(xù)時(shí)間 D（本例中為 24 h）。所有 5個(gè)測(cè)量值的相應(yīng)權(quán)重為1/12、1/12、1/6和1/2，加起來(lái)為1。
除了主要終點(diǎn)外，F(xiàn)DA 建議申請(qǐng)人使用上述5點(diǎn)黏附性量表，進(jìn)行下列描述性分析，評(píng)價(jià) TDS 黏附性，從而評(píng)估治療組的潛在臨床意義價(jià)值或事件的差異：（1）在任何時(shí)間點(diǎn)觀察到的黏附性評(píng)分≥2的受試者比例，在 T 和 R 之間比較。（2）R 平均黏附
性評(píng)分，比相應(yīng)的 T 平均黏附性評(píng)分大 1 或更多的受試者的比例，與其T平均黏附性評(píng)分，比相應(yīng)的R平均黏附性評(píng)分大 1 或更多的受試者的比例相比。（3）T和R之間觀察到的黏附性評(píng)分≥2的時(shí)間。如果有足夠數(shù)量的事件，可繪制 Kaplan-Meier 累積發(fā)生率曲線。
此外，申請(qǐng)人應(yīng)在頻率表中提交描述性黏附性評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)，說(shuō)明在每個(gè)評(píng)估時(shí)間點(diǎn)和所有時(shí)間點(diǎn)的每個(gè)黏附性評(píng)分的 T和 R TDS的數(shù)量和比例。表2是頻率表的樣式，以n＝100計(jì)算T評(píng)分、R評(píng)分。
申請(qǐng)人應(yīng)注意，應(yīng)以 RLD 說(shuō)明書所述的方式，給研究受試者 T和 R TDS，并應(yīng)在 RLD的最大說(shuō)明書持續(xù)時(shí)間內(nèi)，評(píng)估 TDS 黏附性。一般來(lái)說(shuō)，研究期間不應(yīng)限制研究受試者的活動(dòng)；相反，應(yīng)允許受試者在研究單位內(nèi)和（或）在家中自由進(jìn)行正常活動(dòng)（如進(jìn)行淋浴等真實(shí)世界的活動(dòng)），這些活動(dòng)可能合理地預(yù)計(jì)在產(chǎn)品的說(shuō)明書使用期限內(nèi)發(fā)生。對(duì)于敷用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)或超過(guò)24 h的產(chǎn)品，F(xiàn)DA建議受試者在研究期間，可以按照 RLD 的說(shuō)明書使用方式，常規(guī)沐浴或淋浴，并且在此類常規(guī)活動(dòng)中，不應(yīng)保護(hù)TDS不直接暴露于水。
通常，申請(qǐng)人應(yīng)僅使用完整無(wú)損的T和R TDS，評(píng)估相對(duì)黏附性，因?yàn)楦淖?TDS 的大小或形狀，可能改變其黏附特性。申請(qǐng)人應(yīng)在其研究方案中包括相關(guān)規(guī)定，以確保在整個(gè)研究過(guò)程中避免故意采取行動(dòng)，重新敷于TDS 的脫離區(qū)域，對(duì) TDS 施加壓力，或加強(qiáng) TDS 與皮膚的黏附（如覆蓋物）。研究方案應(yīng)包括確保TDS脫離不受到不適當(dāng)限制的規(guī)定（如通過(guò)座椅靠背對(duì)TDS的持續(xù)施壓）。受試者不應(yīng)在放置TDS的皮膚區(qū)域，涂抹化妝品、面霜、乳液、粉末或其他局部產(chǎn)品，因?yàn)樗鼈兛赡苡绊戰(zhàn)じ叫阅?。此?，在敷用 TDS 之前 ，應(yīng)剪掉（而不是剃掉）敷用部位的毛發(fā)，并且應(yīng)以與RLD的說(shuō)明書使用一致的方式，準(zhǔn)備敷用部位。申請(qǐng)人應(yīng)在研究方案中描述隨機(jī)化方法，并以XPT 格式的 SAS 傳輸數(shù)據(jù)集，提供隨機(jī)化方案（注意 ，本文中的隨機(jī)化指的是序列 ，而不是治療）。FDA建議在整個(gè)研究過(guò)程中，由獨(dú)立的第三方生成并保存隨機(jī)化代碼，以最大限度地減少偏倚。然而，如果申請(qǐng)人沒(méi)有參與研究藥物的包裝和標(biāo)示，那么其生成隨機(jī)代碼可能是合適的。申請(qǐng)人應(yīng)確保隨機(jī)方案的密封副本保留在研究現(xiàn)場(chǎng)，并且該密封副本應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí) ，提供給 FDA 的調(diào)查人員，以便驗(yàn)證每個(gè)受試者每個(gè)敷用部位的治療身份。
3.2 統(tǒng)計(jì)分析的考慮
申請(qǐng)人應(yīng)預(yù)先規(guī)定用于黏附性分析的符合方案（PP）人群，并根據(jù)每個(gè)受試者的TDS定義。用于黏附性分析的PP人群應(yīng)包括所有TDS，但在研究早期故意去除的TDS除外（如由于不可接受的刺激），或在RLD說(shuō)明書的敷用時(shí)間結(jié)束前，因與黏附性無(wú)關(guān)的原因（如因?yàn)檫`反方案），停止使用TDS的受試者的TDS除外。申請(qǐng)人應(yīng)在其研究報(bào)告中包括，描述被排除在PP人群之外的任何受試者的個(gè)例報(bào)告，以及排除受試者的原因。
申請(qǐng)人應(yīng)比較T和R產(chǎn)品的每個(gè)治療組的平均黏附評(píng)分（即上述主要終點(diǎn)）的平均數(shù)。為了計(jì)算平均黏附性評(píng)分，申請(qǐng)人應(yīng)將基線時(shí)間點(diǎn)（t0）后每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的最高黏附性評(píng)分，結(jié)轉(zhuǎn)到后續(xù)時(shí)間點(diǎn)，直到評(píng)估出更高的評(píng)分。為了證明足夠的產(chǎn)品黏附性，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)評(píng)價(jià) T 和 R 群體平均黏附性評(píng)分差值，證明 T 產(chǎn)品在統(tǒng)學(xué)上不劣效于 R 產(chǎn)品，NI界值為 0.15（δ＝0.15）。0.15 的 NI 界值適用于基于先前描述的 5點(diǎn)黏附性量表的 T和 R產(chǎn)品的平均黏附性評(píng)分差值；0.15的NI界值不適用于基于其他黏附性量表或非基于位置的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換（如對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換）的平均黏附性評(píng)分差值，也不適用于 T 和 R 的黏附性評(píng)分中位數(shù)差值。
申請(qǐng)人應(yīng)在0.05 的顯著性水平，檢驗(yàn)下列假設(shè)：
在這里
和
分別是 T 和 R 產(chǎn)品平均黏附性評(píng)分的群體平均數(shù)，以及替代假設(shè) H1表示 T產(chǎn)品的黏附性相對(duì)于 R 產(chǎn)品的黏附性的 NI。這些假設(shè)對(duì)應(yīng)于下列內(nèi)容：
在這里
等于T和R產(chǎn)品的平均黏附性評(píng)分的群體平均數(shù)差值：
。當(dāng)在交叉或配對(duì)研究中沒(méi)有丟失數(shù)據(jù)時(shí)，
與在配對(duì)T（
）和R（
）個(gè)體受試者 j的平均黏附性評(píng)分差值的群體平均數(shù)
相同］
。
為了證明 T 產(chǎn)品的可接受的黏附性，申請(qǐng)人應(yīng)設(shè)計(jì)并進(jìn)行如上所述的黏附性研究，并招募足夠數(shù)量的受試者，以使研究達(dá)到 0.80或更高的水平。由于黏附量表的離散性和黏附數(shù)據(jù)的其他潛在復(fù)雜性，F(xiàn)DA 建議申請(qǐng)人使用足夠大的樣本量，以確保任何大樣本（漸進(jìn)）高斯（Gaussian）假設(shè)的有效性（如果使用的話）。
不完整的數(shù)據(jù)和與不依從相關(guān)的數(shù)據(jù)可能損害NI研究的有效性 。FDA建議良好的臨床研究設(shè)計(jì)和實(shí)施，以防止受試者退出和不依從。盡管如此 ，當(dāng) 這些事件發(fā)發(fā)生時(shí)。申請(qǐng)人應(yīng)記錄這些事件的詳細(xì)原因。盡管FDA建議將PP人群作 為 NI 研究的主要分析人群 ，但 FDA也對(duì)信息的丟失和不合規(guī)的可能性表示特別擔(dān)憂。如果適用 ，申請(qǐng)人應(yīng)在其方案中預(yù)先規(guī)定插補(bǔ)方法。FDA建議申請(qǐng)人預(yù)先規(guī)定敏感性分析，以評(píng)估任何不平衡或信息缺失和不合規(guī)，對(duì)黏附性NI結(jié)論的潛在影響。
四、黏附性和BE的綜合評(píng)價(jià)
如果申請(qǐng)人選擇在單一研究中，進(jìn)行評(píng)價(jià)T和R產(chǎn)品的黏附性能和 PK BE 的研究，這種研究應(yīng)在足夠大的人群中進(jìn)行，以充分支持黏附性的比較評(píng)價(jià)，并包括足夠大的受試者亞群，以適當(dāng)選擇 PK終點(diǎn)，充分支持 BE 的評(píng)價(jià)。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)方案中預(yù)先規(guī)定的計(jì)劃，選擇PK BE評(píng)價(jià)的參與者。
第“3.1”節(jié)中所述的研究設(shè)計(jì)和實(shí)施建議，針對(duì)專門為評(píng)價(jià)TDS黏附性而進(jìn)行的研究，也適用于評(píng)價(jià)黏附性和具有PK終點(diǎn)的BE聯(lián)合研究。
在TDS黏附性和PK BE的聯(lián)合研究中，對(duì)受試者同時(shí)敷用多個(gè) T TDS 或多個(gè) R TDS 可能是合適的，如果這樣做是安全和合理的，可能需要增加藥物釋放，以補(bǔ)償測(cè)量 PK 樣品中相關(guān)分析物的分析靈敏度不足。在這種情況下，當(dāng)多個(gè)TDS同時(shí)應(yīng)用于受試者時(shí)，應(yīng)評(píng)估每個(gè)和所有TDS的黏附性能。
申請(qǐng)人應(yīng)收集和分析 PK亞群中所有受試者的PK樣品，而不考慮受試者 TDS黏附性評(píng)分，并報(bào)告PK 研究中所有時(shí)間點(diǎn)的樣品濃度以及所有受試者的 PK 結(jié)果。體內(nèi)黏附性和（或）PK BE研究結(jié)束時(shí)移除的（或在研究過(guò)程中脫離的）所有 TDS 單位應(yīng)保留，用于分析殘留藥物含量［10-11］。
申請(qǐng)人應(yīng)預(yù)先規(guī)定 PK終點(diǎn)統(tǒng)計(jì)分析的納入標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)相關(guān)人群（可能是PP人群的子集）進(jìn)行初步PK 分析。FDA 還建議申請(qǐng)人查閱關(guān)于PK分析BE標(biāo)準(zhǔn)建議的相關(guān)特定產(chǎn)品的指導(dǎo)原則。
五、數(shù)據(jù)提交格式
申請(qǐng)人應(yīng)以標(biāo)準(zhǔn)化格式提交研究數(shù)據(jù)，并參考FDA關(guān)于提交給 CDER的研究數(shù)據(jù)的網(wǎng)頁(yè)［12］，了解有關(guān)研究數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的更多信息。此外，申請(qǐng)人應(yīng)提供XPT格式的SAS傳輸數(shù)據(jù)集和定義文件。如果采用插補(bǔ)，申請(qǐng)人應(yīng)提交插補(bǔ)后的原始數(shù)據(jù)和分析數(shù)據(jù)。
六、結(jié)語(yǔ)
FDA的“簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)的透皮和局部給藥系統(tǒng)黏附性評(píng)估的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則草案（修訂版2）”，重點(diǎn)討論了仿制 TDS（不是新藥申請(qǐng)的 TDS）黏附性的臨床評(píng)價(jià)，包括其研究設(shè)計(jì)和實(shí)施以及統(tǒng)計(jì)分析。這次的修訂版與2018年修訂版相比，闡明了測(cè)量黏附在皮膚上的整個(gè) TDS 表面積估計(jì)百分比的方法以及該數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。
6.1 該指導(dǎo)原則草案（修訂版2）中值得關(guān)注的內(nèi)容
FDA的“簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)的透皮和局部給藥系統(tǒng)黏附性評(píng)估的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則草案（修訂版2）”詳細(xì)而具體地描述了仿制TDS的臨床研究方案及其實(shí)施方法。該指導(dǎo)原則對(duì)中國(guó)這方面的臨床研究和藥品監(jiān)管部門的審評(píng)有很好的參考價(jià)值。其中值得特別關(guān)注的包括但不限于下列6點(diǎn)內(nèi)容：
（1）FDA建議仿制TDS黏附性評(píng)估研究采用單劑量、隨機(jī)、兩治療、兩周期的交叉研究設(shè)計(jì)。
（2）研究應(yīng)使用即將上市的 TDS 產(chǎn)品；應(yīng)使用適用的特定產(chǎn)品指導(dǎo)原則中建議的 TDS 特定尺寸或規(guī)格。
（3）應(yīng)在敷用 TDS 后的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，評(píng)價(jià)每個(gè)TDS 的黏附性；在每個(gè)黏附性評(píng)估時(shí)間點(diǎn)，還應(yīng)記錄TDS與皮膚黏附程度的照片證據(jù)。
（4）黏附性比較評(píng)估的5點(diǎn)黏附性量表。
（5）應(yīng)以 RLD 說(shuō)明書所述的方式，給研究受試者 T和 R TDS，并應(yīng)在 RLD的最大說(shuō)明書持續(xù)時(shí)間內(nèi)，評(píng)估TDS黏附性。
（6）申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)評(píng)價(jià) T 和 R 群體平均黏附性評(píng)分差值，證明T產(chǎn)品在統(tǒng)學(xué)上不劣效于R產(chǎn)品，NI界值為0.15（δ=0.15）。
6.2 中國(guó)應(yīng)制定仿制 TDS 黏附性評(píng)估臨床研究指導(dǎo)原則
通過(guò) TDS 釋放到患者皮膚并穿過(guò)患者皮膚的藥物量在一定程度上取決于給藥的表面積。如果TDS在敷用過(guò)程中失去黏附性，釋放給患者的藥物量可能減少。為此，F(xiàn)DA 發(fā)布了“簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)的透皮和局部給藥系統(tǒng)黏附性評(píng)估的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則草案（修訂版2）”。
而中國(guó)目前還沒(méi)有類似的指導(dǎo)原則，這將影響我國(guó)對(duì)仿制TDS安全有效性的評(píng)價(jià)。2020年版《中國(guó)藥典》四部的通則中第 0952 條“黏附力測(cè)定法”，只提供了體外的測(cè)定方法，而沒(méi)有人體內(nèi)的黏附性測(cè)定方法［13］。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2020年12月發(fā)布的“化學(xué)仿制藥透皮貼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則”［14］，在“體外黏附性能”一節(jié)中，也沒(méi)有提及人體內(nèi)黏附性的測(cè)定。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 2021年 3月發(fā)布的“皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）”［15］提出了對(duì)這類仿制藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中藥學(xué)研究、非臨床研究和生物等效性研究的技術(shù)要求，但沒(méi)有涉及人體內(nèi)的黏附性研究要求。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2022 年 5 月發(fā)布的“局部給藥局部起效藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則”［16］也未涉及人體內(nèi)的黏附性研究。建議參考本文介紹的FDA指導(dǎo)原則，結(jié)合我國(guó)實(shí)際，制定仿制 TDS 人體黏附性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ，規(guī)范這方面的研究和藥品監(jiān)管部門的審評(píng)。
參考文獻(xiàn)
[1] FDA. Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Draft Guidance for Industry [EB/OL]. (2023-04-13) [2023-05-18].https://www.fda.gov/media/167043/download.
[2] FDA. Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery 2 Systems for ANDAs Draft Guidance for Industry [EB/OL]. (2018-10-10) [2023-05-18]. https://www.fda.gov/media/98634/download.
[3] FDA. Assessment of Adhesion for Topical and Transdermal Systems Submitted in New Drug Applications Draft Guidance for Industry [EB/OL].(2021-07-01) [2023-05-18]. https://www. fda. gov/media/150509/download.
[4] FDA. Product-Specific Guidance for Generic Drug Development [EB/OL]. (2022-12-11)[2023-05-18]. https: //www. fda. gov/drugs/guidances-drugs/product-specific guidances-generic-drug-development.
[5] FDA. Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Generic Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Draft Guidance for Industry1 [EB/OL]. (2023-04-13) [2023-05-18]. https://www. fda. gov/media167073/download.
[6] FDA. Transdermal and Topical Delivery Systems —Product Development and Quality Considerations Draft Guidance for Industry [EB/OL]. (2019-11-21) [2023-05-18]. https://www.fda.gov/media/132674/download.
[7] FDA. Manual of Policies and Procedures (MAPP) 5220.8 Evaluating Requests for and Conducting Product Development and Pre-Submission Pre-ANDA Meetings [EB/OL]. (2022-10-05) [2023-05-18]. https://www. fda.gov/media/130874/download.
[8] FDA. Controlled Correspondence Related to Generic Drug Development Guidance for Industry [EB/OL].(2022-12-21) [2023-05-18]. https://www. fda. gov/media/164111/download.
[9] FDA. Meetings Between FDA and ANDA Applicants ofComplex Products Under GDUFA Guidance for Industry [EB/OL]. (2022-10-05) [2023-05-18]. https://www.fda.gov/media/107626/download.
[10] FDA. Residual Drug in Transdermal and Related Drug Delivery Systems Guidance for Industry [EB/OL]. (2011-08-17) [2023-05-18]. https://www. fda. gov/media/79401/download.
[11] FDA. Ransdermal and Topical Delivery Systems —Product Development and Quality Considerations Draft Guidance for Industry [EB/OL]. (2019-11-21) [2023-05-18]. https://www.fda.gov/media/132674/download.
[12] FDA. Study Data for Submission to CDER [EB/OL].(2018-06-06) [2023-05-18]. https://www. fda. gov/drugs/electronic-regulatory-submission-and-review/study-data submission-cder.
[13] 中國(guó)藥典 [S]. 四部. 2020.Pharmacopoeia of the People's Republic of China [S].Volume IV. 2020.
[14] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 . 化學(xué)仿制藥透皮貼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 [EB/OL]. (2020-12-25)[2023-05-18]. https://www. cde. org. cn/zdyz/domesticinfopage? zdyzIdCODE=2896eacb6c9b84ef3ec6f6b01b 7531e2. Center for Drug Evaluation, NMPA. Guidance for pharmaceutical research technology of chemical generic transdermal patches [EB/OL]. (2020-12-25)[2023-05-18].
https://www. cde. org. cn/zdyz/domesticinfopage?zdyz IdCODE=2896eacb6c9b84ef3ec6f6b01b7531e2.
[15] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 . 皮膚外用化學(xué)仿
制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行) [EB/OL]. (2021-03-03)[2023-05-18]. https://www. cde. org. cn/main/news/ viewInfoCommon/4e790f4ad1cb21091e5a8bf4a107c535.Center for Drug Evaluation, NMPA. Guidance for the Research Technology of Chemical Genetics for Skin External Use (Trial) [EB/OL]. (2021-03-03) [2023-05-18]. https://www. cde. org. cn/main/news/viewInfoCommon/4e790f4ad1cb21091e5a8bf4a107c535.
[16] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 . 局部給藥局部起效藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 [EB/OL]. (2022-05-30)[2023-05-18]. https://www. cde. org. cn/main/fullsearch/fullsearchpage.Center for Drug Evaluation, NMPA. Guidance for Clinical Trial Techniques of Locally Administered andLocally Effective Drugs [EB/OL]. (2022-05-30)[2023-05-18]. https://www. cde. org. cn/main/news/viewInfo Common/f993bea8924aff71b361ad907612dbcd.
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
