在自然界中，相同的碳元素構(gòu)成了性質(zhì)截然不同的金剛石與石墨。在晶體研究領(lǐng)域中，乙基硫酸鉀從溶劑中重結(jié)晶，高溫呈長羽毛狀（α型），而低溫下又以葉片狀示人（β型），兩者具有迥異的溶解度。已經(jīng)獲得上市批準(zhǔn)的利托那韋僅僅在一年之后發(fā)生“優(yōu)勢晶型”的變更，導(dǎo)致藥物溶出度降低，退市后以新的晶型進行制劑工藝的研究又重新上市。同一化合物由于藥物分子在結(jié)晶時受各種因素的影響，使分子骨架與取代基以及分子中碳原子手性等發(fā)生變化，同時藥物分子之間，藥物分子與溶劑分子之間相互作用力或結(jié)合方式發(fā)生改變，導(dǎo)致構(gòu)成晶體的分子或者原子在晶格中的空間排列的不同，從而形成了不同的晶體，同時也造就了藥物多晶型的現(xiàn)象。
在廣泛的化合物種類中，進行化合物晶型篩選，發(fā)現(xiàn)89%的化合物存在多晶型現(xiàn)象。
一個原料藥的不同多晶型可以有不同的化學(xué)和物理特性，包括熔點、化學(xué)反應(yīng)性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和機械性質(zhì)、蒸氣壓和密度。這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和/或生產(chǎn)，并且會影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。所以，多形態(tài)可以影響藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性。
那么，在藥物研發(fā)中，面對多晶型藥物的存在，我們又該如何去決斷使用哪個具體晶型去做研究呢？即優(yōu)勢晶型的選擇問題。其實，優(yōu)勢晶型可能是單一的晶型藥物，也可以按照一定比例選擇兩種或者多種晶型物質(zhì)的混和物作為藥用晶型。比如，鹽酸文拉法辛存在六種晶型，其上市品種原料為晶型1、晶型2或它們與晶型6的混合物。對于難溶性藥物，甚至使用亞穩(wěn)定性晶型或者無定型，同時需要通過一些輔料或者制劑手段保證藥物晶型所存在的狀態(tài)。為了確定藥物研發(fā)過程中的優(yōu)勢晶型。不僅僅需要考慮與關(guān)注藥物的理化性質(zhì)，還要兼顧其有效性，穩(wěn)定性，安全性以及可生產(chǎn)性。下面我們簡單介紹一下各國藥監(jiān)部門以及ICH關(guān)于藥物研發(fā)過程中，對于藥物晶型的控制政策與法規(guī)條文。
FDA發(fā)布的《仿制藥晶型研究指導(dǎo)原則》:
a.仿制制劑不要求與原研采用相同的晶型，但是需要證明藥物制劑足夠穩(wěn)定，且生物等效；
b.對于對多晶型原料藥，需要進行溶解度、熔點、穩(wěn)定性等考察，根據(jù)多晶型的表觀溶解性和BCS分類決定原料藥是否制訂晶型控制標(biāo)準(zhǔn)。
c.對于多晶型藥物制劑，需要評估晶型在制粒過程中的穩(wěn)定性，一般不需要制訂晶型控制標(biāo)準(zhǔn)，但是當(dāng)晶型發(fā)生改變、且溶出度測試不能提供足夠的控制時，需要建立晶型控制標(biāo)準(zhǔn)。
ICH Q6a中描述多晶型藥物：
有些新原料藥以不同晶型存在，不同晶型物理性質(zhì)不同。多晶型也可能包括溶劑化物和水合物（亦稱假多晶型和無定型物），在某些情況下，形態(tài)不同可能影響新藥制劑的質(zhì)量或功效。如果不同晶型會影響功效、生物利用度或穩(wěn)定性，就應(yīng)規(guī)定適當(dāng)?shù)墓腆w晶型。
同時也給出了多晶型檢測的方法：物理化學(xué)測試和技術(shù)常用于測定多種形態(tài)是否存在，這些方法舉例如下：熔點（包括熱層顯微鏡）、固體形態(tài)的紅外光譜、粉末X線衍射、熱分析法[差熱掃描（DSC）、熱重分析（TGA）和差熱分析（DTA）]、雷曼光譜、電子掃描顯微鏡、固態(tài) NMR（磁共振光譜）。
測定制劑中多晶型的變化，在技術(shù)上通常很困難，一般可用替代方法（如溶出度）來監(jiān)測生產(chǎn)工藝。多晶含量在無其他替代辦法的情況下才作為一個試驗項目并列出認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。
2020版中國藥典：《藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》
當(dāng)固體藥物存在多晶型現(xiàn)象，且不同晶型狀態(tài)對藥品的有效性、安全性或質(zhì)量可產(chǎn)生影響時，應(yīng)對原料藥物、固體制劑、半固體制劑、混懸劑等中的藥用晶型物質(zhì)狀態(tài)進行定性或定量控制。藥品的藥用晶型應(yīng)選擇優(yōu)勢晶型，并保持制劑中晶型狀態(tài)為優(yōu)勢晶型，以保證藥品的有效性、安全性與質(zhì)量可控。
自然界中的固體物質(zhì)可處于穩(wěn)定態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、不穩(wěn)定態(tài)三種狀態(tài)，晶型物質(zhì)亦如此?；衔锞臀镔|(zhì)狀態(tài)會隨著環(huán)境條件變化（如溫度、濕度、光照、壓力等）而從某種晶型物質(zhì)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硗庖环N晶型物質(zhì)狀態(tài)，稱為轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。共晶物的轉(zhuǎn)晶可以是由兩種化學(xué)物質(zhì)中的任意一種或兩種發(fā)生固體物質(zhì)狀態(tài)的晶型轉(zhuǎn)變。由于藥用晶型物質(zhì)的穩(wěn)定性會影響到藥品的臨床有效性與安全性，故需要對多晶型藥物晶型物質(zhì)狀態(tài)的穩(wěn)定性進行研究。研究內(nèi)容包括：原料藥成分的晶型物質(zhì)狀態(tài)的穩(wěn)定性，原料藥晶型物質(zhì)與制劑處方中各種輔料的相容性，制劑的制粒、成型、干燥等工藝對原料藥晶型物質(zhì)狀態(tài)的影響等。
通過晶型物質(zhì)狀態(tài)的穩(wěn)定性研究，可為優(yōu)勢藥物晶型物質(zhì)狀態(tài)選擇、藥物制劑處方、制備工藝過程控制、藥品貯存條件等提供科學(xué)依據(jù)。
不同藥物的不同晶型物質(zhì)狀態(tài)對定性鑒別方法或成分含量定量分析方法的特異性可以相同或不同。中國藥典詳細(xì)介紹了晶型種類鑒別一定性方法以及晶型含量分析——定量方法。
晶型藥物的溶解性或溶出度評價：本法為體外晶型物質(zhì)評價的輔助方法。當(dāng)原料晶型物質(zhì)狀態(tài)不同時，晶型原料或固體制劑的溶解或溶出性質(zhì)可能存在較大差異，所以需要進行晶型物質(zhì)與溶解或溶出性質(zhì)的關(guān)系研究。以溶解度或溶出度、溶解速率或溶出速率作為評價指標(biāo)。原料藥采用溶解曲線法，固體制劑采用溶出曲線法。
總結(jié)：從上面的指導(dǎo)原則，我們可以看到晶型研究的重要性，而且各指導(dǎo)原則雖然有差異但又互相補充，同時也給了我們一個晶型藥物的的一個研究思路。首先通過技術(shù)手段判定這個藥物有無多晶型現(xiàn)象，如果沒有，自然不用研究；反之，存在多晶型現(xiàn)象，我們需要進一步研究其理化性質(zhì)（穩(wěn)定性，溶解度等）的差異，若差異無或者風(fēng)險評估后，影響極小，也不用指定標(biāo)準(zhǔn)；反之，各晶型間理化性質(zhì)差較大，那么，存在的不同是否會影響藥物安全性與有效性，無影響需要研究，反之，需要對化合物進行晶型的質(zhì)量控制。對于制劑的多晶型研究，首先需要研究制劑過程中晶型的穩(wěn)定性，如粉碎，過篩，制粒，壓片，包衣過程中藥物晶型的穩(wěn)定性，不變化無需指定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，反之，需要研究晶型變化會不會對藥物理化性質(zhì)，穩(wěn)定性等進行影響，沒有影響無需研究，反之，就需要制定標(biāo)準(zhǔn)。
藥物晶型是連接藥物分子與藥物制劑的橋梁，在藥物基本理化性質(zhì)研究的基礎(chǔ)上，進行晶型研究與控制，并在制劑開發(fā)中持續(xù)進行晶型研究。明確其重要性與可控性，助力藥物開發(fā)。當(dāng)然，我僅僅是整理和羅列了這些指導(dǎo)原則一些比較共性的內(nèi)容，具體細(xì)節(jié)還需要大家結(jié)合自己的項目進行研究。
如有不妥之處，還請指出。
參考文獻(xiàn)
1 2020版中國藥典：《藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》
2 ICHQ6a
3《仿制藥晶型研究指導(dǎo)原則》
4 晶型藥物研發(fā)的理論與應(yīng)用
5Diversity in Single- and Multiple-Component Crystals. The Search
for andPrevalence of Polymorphs and Cocrystals
6 新藥研發(fā)中的關(guān)鍵晶型問題-陳敏華
京公網(wǎng)安備11010802046783號
