2023年10月20日，CDE老師對ICH M7進行了線上專題培訓講解，本文針對培訓中的問答進行了精選，以饗讀者。
問題2 、晚期腫瘤適應(yīng)癥產(chǎn)品是否需要對致突變雜質(zhì)進行控制 ?
討論:
ICHI M7不適用的情形，不能簡單認為不需要控制、不監(jiān)管。應(yīng)區(qū)分不適用的具體原因。
( 1〉 機理原因:非致突變途徑致癌物質(zhì) (Ames實驗與致癌性無關(guān))、生物制品 ( 對 A m e s 實 驗 等 有 干擾 ) ， 宜 根 據(jù) 毒 理 學 數(shù) 據(jù) ， 合 理 討 論確 定 控 制 限 度 。
問答文件: 在細菌回復(fù)突變試驗中呈陰性的致癌物不通過DNA反應(yīng)性杌制致癌。( 如乙酰胺和羥膠 )，因此不適用ICHM 7指導原則。
( 2 ) 患 者 原 因 : 晚期腫瘤患者， 急需治療手段/急需獲益 ， 根據(jù)風險 / 獲益 ， 適當放寬要 求。
( 3 )監(jiān)管原因:己上市藥品、已上市鋪料、矯味劑、著色劑和香料 、包材浸出 物等，為避免對行業(yè)早成過大沖擊，暫末納入指導原則。
己上市產(chǎn)品注意事項：
M7設(shè)計初衷是不適用于回顧性分析。但是一些上市后變更需重新評佔致突變雜質(zhì) 相關(guān)的安全性：
• 原料藥CMC部分的上市后交更(工藝條件改變)
• 制 劑 C M C 部分的上市后變更 (新 降 解 雜 質(zhì) )
• 己上市藥品的臨床用途變更 (劑量增加、服藥時間延長、增加適應(yīng)癥 )
已上市藥品總的原則是:
評估變更的部分；
采用與已上市原料藥相同的合成路線無需評估；
關(guān)注序列、發(fā)現(xiàn)1類、2類雜質(zhì)必須立即評估(包括原有雜質(zhì)知曉危害性后) ；
除非雜質(zhì)有“關(guān)注隊列” (第了節(jié)，中的結(jié)構(gòu)，否則僅憑雜質(zhì)存在警示結(jié)構(gòu)不足以 啟動后續(xù)措施；
• 有確切的危害性數(shù)據(jù) (研究符合指導原則要求 、 有 數(shù) 據(jù) / 報 告 ) 。
問題3:本品尚處于臨床試驗階段，是否可不對* * 致突變雜質(zhì)進一步研究?
原則:臨床試驗階段對遺傳毒性雜質(zhì)有要求，但同時認可本階段信息有限 (雜質(zhì)研究可能不充分 )
問題4:使用含一定致突變雜質(zhì) (如加標)的原料藥，進行致突變試驗，結(jié)果是陰性，是否可證明該雜質(zhì)限度的合理性?
原則:
不能證明致突變雜質(zhì)限度合理。M7針對的均是己鑒定雜質(zhì)。
• FDA指導原則對此問題有明確解釋:
It should be noted, however, that allowing genotoxicity assessment of the impurity as it is present with the drug substance, rather than in isolation, renders the genotoxicity assessments much less sensitive. For example, the potent mutagens that are typically used as positive controls in the bacterial mutation assay, such as 9-aminoanthracene and methyl methanesulfonate, when present with a noncytotoxic drug substance at the minimal level for qualification, would not be detected by these genotoxicity assays because the maximum concentration ofthe impurity at the limit concentration of the drug substance would not be sufficient to produce a genotoxic response in the assays.
但是上述結(jié)論也不是絕對的，如雜質(zhì)含量較高，也可提供部分證據(jù)。
問題5:軟件預(yù)測結(jié)果為超出范圍(out of domain)如何處理? • 注意:out of domain 不等于5類 (無風險）。
問答文件:從兩個(Q) SAR模型之一獲取了超出應(yīng)用范圍或非覆蓋范圍的 結(jié)果時，還需要進行額外的評估才能將該化合物歸為第5類雜質(zhì)。
專家評價包括:
與具有細菌回復(fù)突變試驗數(shù)據(jù)、且結(jié)構(gòu)相似的類似物進行比較（交叉參照法）
由專家對化學結(jié)構(gòu)進行評價以確定該化合物是否具有DNA反應(yīng)性
采用相同方法 (如基于專家規(guī)則或統(tǒng)計規(guī)則 ) 的其他經(jīng)驗證的 ( Q ) S A R 模型輸出結(jié)果，該結(jié)果應(yīng)在其應(yīng)用范圍內(nèi)。
問題6 : A me s 試 驗陽 性 ， 如何設(shè)定雜質(zhì)限度 ?
問答文件:如果一個適當?shù)捏w內(nèi)試驗的結(jié)果可以用 于補充證據(jù)權(quán)重法的己有數(shù)據(jù)，來支持一個更高的限度，
但此類情況時應(yīng)遵 循具體問題具體分析的原則 。 然而 ，僅體內(nèi)基因突變 試 驗 目 前 還 不 能 直 接 評估癌癥風險 ，因為其終點是致突變而不是致癌性(即它們被用于危害識別)。
問題7:間歇給藥應(yīng)如何計算?
每日可接受攝入量應(yīng)根據(jù)給藥總天數(shù)計算，而不是服藥開始至停藥的總時間 跨 度 。 例 如 ， 2 年 期 問 每 周 服 用 一 次 的 藥 物 (即 給 藥 1 0 4 天 ) ， 其可接受攝入量為每日20ug。
問題8:是否可以對可接受攝入量(A1)或每日允許暴露量(PDE) 采 用 短 于終 生 ( L T L ) 的可接受攝入量 ?
現(xiàn) M 7 對采用T T C 擬定限度的化合物可根據(jù)給藥時長(LTL ) 適當放寬。
問答文件 :
LTL方法 可 以 應(yīng) 用 于基 于T T C 或特定化合物 / 類 別 A I 設(shè) 置 暴 露 限 度 的化合物。然而，此方法并不適用于PDE，原因是尚末有充分證據(jù) 表明，對 于國值相關(guān)的毒理學反應(yīng)，采用給藥時長線性外推的方法 是合適的。對于短期暴露 (30天或更短)，更高的暴露水平也可能 被接受，但應(yīng) 當具體問題具體分析。
問題9:什么時候適合采用方法4 ?
問答文件:證明在最終原料藥中存的風險忽略不計。
(1) 基于科學原理 (如雜質(zhì)反應(yīng)性或溶解度)進行清除計算和預(yù)測雜 質(zhì)水平低于TTC或AI的1%。
(2）根據(jù)清除計算結(jié)果預(yù)測的雜質(zhì)水平大于等于TI C或AI的1%時 ，提 供實測得清除因子 (即摻雜和清除數(shù)據(jù))，表明雜質(zhì)水平低于TTC或AI的 10%
注意:
( 1)基于工藝:考慮與工藝相關(guān)的條件，考慮反應(yīng)性、溶解度、揮發(fā) 性 和 其 他 因 素， 采用保守的數(shù)值與方法 。
( 2 )由監(jiān)管機構(gòu)按照具體問題具體分析的原則做出評估， 包括要求提 供 額 外 的 支持性數(shù)據(jù) 。
( 3 )最后一步引入的雜質(zhì)，僅提供預(yù)測性清除計算結(jié)果不夠。
問題10 : 原料藥中的檢測數(shù)據(jù)在多個批次中始 終 < T T C 的 3 0 % 或 A I 的30% ，是否就足以支持在控制策略中無需對該雜質(zhì)進行檢測?
問答文件:
否，僅憑批次數(shù)據(jù)證明潛在的致突變東質(zhì)始終< TTC的30%或AI的30% 不足以支持采用方法4控制 策略。
案 例 : 某NDA申報 ， 經(jīng)評估API中含某致突變雜質(zhì)， 按 TTC 計 算 限 度 100ppm，建立了分析方法，實測工藝驗證3批均<30ppm，擬不定入質(zhì)量標 審評建議:對該致突變雜質(zhì)建立合理的控制策咯。
具體處理方法 ( 1)訂入質(zhì)量標準。 (2)參考ICH Q6A建立定期確認性 檢驗策略。
審評案例：
某公司開發(fā) 了如 下小分子化合物，申請進行臨床試驗，制劑開發(fā)為常規(guī)膠 囊劑，口服給藥，規(guī)格** mg。擬開展劑量爬坡和劑量擴展的1期臨床研究，探索其在人體內(nèi)的安全性、耐受性、藥代動力學特征、初步抗腫瘤療效。
臨床前動物安全性試驗:細菌回復(fù)突變試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗、大鼠經(jīng)又灌胃給藥骨髓微核試驗均為陰性。目前臨床前安全性試驗中并未觀察到雜質(zhì)B，也未針對雜質(zhì)B進行研究 。
溶解度、強制降解試驗、溶出研究發(fā)現(xiàn)API酸性 條件下不穩(wěn)定。在0.1N HCI中溶液性質(zhì)改變，溶液變 粘稠。0. 1M鹽酸60°C加熱10min發(fā)生降解，降解雜質(zhì)約13%。制劑溶出研究發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)B為酸性條件下主要降解雜 質(zhì) 。 p H 1. 0 、 p H 2 . 0 降解較顯著 。
經(jīng)溝通，申請人擬修訂臨床試驗方案 (餐后給藥)
審評認為:現(xiàn)有數(shù)據(jù)提示本品在人體胃酸條件下可能降解產(chǎn)生大量雜質(zhì)B，該雜質(zhì)為含有苯膠類警示結(jié)構(gòu)的潛在遺傳毒性雜質(zhì)，臨床前安全性試驗中并未觀察到該雜質(zhì)，現(xiàn)開展臨床試驗具有一定的安全性隱患。
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