新藥開發(fā)涉及的核心內容主要是3部分，藥學研究、非臨床研究和臨床研究。非臨床研究和臨床研究相互關聯(lián)，密不可分，非臨床研究的主要目的也是為了支持臨床研究的正常開展。其中一個重要作用就是臨床起始劑量的計算。
臨床起始劑量這個話題很大，主要因為藥物治療種類太多，腫瘤藥和非腫瘤藥有區(qū)別，免疫調節(jié)類藥物與非免疫調節(jié)類藥物也有區(qū)別，臨床采用健康人還是患者也會不同，計算方式也是五花八門，有基于毒理學終點的、有藥理學終點的，也有基于模型計算的。
關于臨床起始劑量計算已經有很多指導原則出臺，比如2005年，F(xiàn)DA出臺的基于未見不良反應劑量水平（NOAEL）和藥理活性劑量水平（PAD）計算人體最大推薦起始劑量（MRSD）。當然，EMA和ICH也有多項指南發(fā)布。羅列如下：
FDA, 2005. Food and Drug Administration Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers.
FDA,2018. Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses-Format and Content Guidance for Industry.
EMA, 2017. European Medicines Agency: Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for First-In-Human and Early Clinical Trials with Investigational Medicinal Products.
EMA,2018. Guideline on the Reporting of Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) Modelling and Simulation.
ICH M3(R2), 2009. International Conference on Harmonization: Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorisation for Pharmaceuticals.
NMPA, 健康成年志愿者首次臨床試驗藥物最大推薦起始劑量的估算指導原則.
起始劑量計算的線索比較多，而且比較雜，本文就以問題驅動的方式展開吧。嘗試回答一些常見的問題，有些是群友私信討論的，有些則是平時比較常見的。
1、非腫瘤適應癥的新藥臨床起始劑量如何計算？
先看一篇回顧性分析的文章。2021年，科文斯發(fā)表了一篇從臨床前數據外推臨床劑量的文章，統(tǒng)計了58個非腫瘤新藥的臨床前-臨床數據外推情況，其中包括41個小分子化藥，17個大分子生物藥。非臨床數據主要來自研究者手冊（IB），臨床數據則來自在科文斯開展的臨床研究報告（CSR），所涉及的臨床研究主要在2001-2019年期間開展。
58個納入統(tǒng)計的藥物，在GLP毒理研究中均成功獲得NOAEL劑量。這在非腫瘤藥毒理研究中非常關鍵，也是與腫瘤藥物相比很大的不同。41個小分子化藥中，37個嚙齒類動物種屬選擇大鼠，4個選擇小鼠。很明顯，大鼠是嚙齒類研究的主流種屬。相反，非嚙齒類種屬就不太一樣，27/41選擇比格犬、13/41選擇食蟹猴、1/41選擇迷你豬，犬比猴多，但不像嚙齒類動物種屬集中。17個大分子生物藥中，5個采用大鼠和食蟹猴作為毒理研究種屬，12個僅采用食蟹猴進行了研究。這點也容易理解，嚙齒類動物對于很多生物藥來講，并不是相關種屬。
先看下化藥的最大推薦起始劑量（Maximum Recommended Starting Dose, MRSD）計算，25/41藥物采用來自最相關種屬的NOAEL進行臨床起始劑量計算?；隗w重進行種屬間劑量換算，并在此基礎上設置一定的安全窗口。21/25的藥物設置的安全窗口小于100倍，大部分在2-30倍之間。當然NOAEL并不是唯一路徑，20/41的藥物采用來自體內藥理學研究的藥理學活性劑量（Pharmacological Active Dose, PAD）作為臨床起始劑量計算的依據。與NOAEL不同的是，PAD劑量換算成人體等效劑量（Human Equivalent Dose, HED）后，安全窗口一般只有幾倍（few-fold less），不會達到幾十上百倍那么高。41個化藥中，有6個是基于異速放大模型或PK/PD方法計算的臨床起始劑量。
與化藥不同，17個生物藥案例中，大部分是基于藥理學試驗結果及建模方法計算的臨床起始劑量，僅3個案例是采用最低預期生物效應劑量（Minimal Anticipated Biological Effect Level, MABEL）法進行的計算。
2、腫瘤適應癥新藥如何計算起始劑量？
ICH S9作為抗腫瘤藥物非臨床研究的指導原則，對臨床起始劑量設計也有提及。對于小分子藥物，可以考慮采用嚙齒類動物STD劑量的十分之一，或者非嚙齒類動物HNSTD的六分之一，最終選擇基于種屬相關程度確定。Hansen等人（Choice of Starting Dose for Biopharmaceuticals in First-in-Human Phase I Cancer Clinical Trials）對23種生物制品進行回顧分析，發(fā)現(xiàn)HNSTD的六分之一也可以作為生物制品的安全起始劑量。
CDE張鳳琴等老師在《新藥人體首次劑量設計的技術考慮》一文中，還介紹幾種其它方法，如類似藥物比較法等。也可以參考CDE葉旋老師的《抗腫瘤藥物首次臨床試驗起始劑量的一般考慮》、閆莉萍老師的《生物制品首次臨床試驗起始劑量擬定的一般考慮》，感興趣的可以自行翻閱，不再贅述。
3、MABEL法計算起始劑量的應用場景有哪些？
2006年，針對T淋巴細胞的單克隆抗體TGN1412的FIH臨床試驗中，6名健康志愿者產生多器官衰竭，雖然其選擇MRSD（0.1mg/kg）時，在食蟹猴NOAEL縮放的HED（16m/kg）中使用了非常保守的安全系數160。而且，臨床最相關種屬為食蟹猴，因為食蟹猴CD28胞外區(qū)序列與人100%一致，且與人和猴CD28的親和力相近，具備相似的組織交叉反應。這就提示，基于NOAEL的臨床起始劑量計算，對于某些高風險產品，還是不能保障受試者的安全。
2007年，歐洲EMA針對高風險藥品的首次臨床試驗頒布了相應指南（GUIDELINE ON REQUIREMENTS FOR FIRST-IN-MAN CLINICAL TRIALS FOR POTENTIAL HIGH-RISK MEDICINAL PRODUCTS），推薦高風險產品采用MABEL進行起始劑量計算。對FDA數據庫中以MABEL作為起始劑量的32個生物制品進行分析，發(fā)現(xiàn)靶點涵蓋PD-1、PD-L1、CD40、GITR、OX40、OX40L、CD33、CD38、CD19、CD137、c-fms、B7家族抗原以及CTLA-4。所以，免疫調節(jié)類產品尤其免疫激動劑，MABEL法的使用漸成主流。事后分析，TGN1412臨床起始劑量0.1mg/kg，受體占有率已超過90%，而受體占有率10%對應的劑量約為1.5μg/kg，較前者低60倍以上。所以，對于這類高風險產品，MABEL法應引起足夠重視。
4、種屬間劑量換算用mg/m2還是mg/kg？
通常來講，將劑量歸一化為體表面積劑量（mg/m2），通常在不同種屬間可呈現(xiàn)良好的比例關系。但是在某些情況下，比如不同種屬間NOAEL的mg/kg比較相似時，或者當有兩個NOAEL劑量時，藥物為口服給藥且劑量受局部毒性限制，或藥物在人體毒性反應受某一藥代參數影響，且這一參數與mg/kg更相關，或不同種屬間的藥理學終點和毒理學終點具有可比性，或血漿藥物濃度與mg/kg劑量之間有顯著的相關性，或分子量大于100000道爾頓的血管內給藥的蛋白等情況吧，采用mg/kg計算更為合適。
5、安全系數如何選擇？
科文斯這篇文章介紹的，大部分基于NOAEL計算的MRSD，選擇的安全系數是2-30。這點與指導原則推薦的10倍是大體匹配的。但很明顯，安全系數肯定不是固定的，某些情況下需要增加安全系數，某些情況也可以減小安全系數。增加安全系數的情況包括：
1）人的藥理學活性高于試驗動物，即人比動物敏感。這樣通過動物數據外推獲得的人體劑量，就有很大的不確定性；
2）受體密度或親和力差異。這點也比較容易理解，比如單抗與猴子或大鼠的親和力顯著低于人體，那么換算成人體劑量時，自然增大安全系數更為保險；
3）劑量反應曲線斜率很陡時。這類藥物毒性對劑量比較敏感，也要注意；
4）動物試驗出現(xiàn)嚴重毒性反應時，提示對人的風險增加；
5）不可監(jiān)測的毒性反應。比如有些毒性病理顯示異常，但臨床病理無法監(jiān)測，且有些反應動物無法給出反饋如頭痛、精神異常；
6）動物試驗出現(xiàn)不可逆毒性反應或者動物不明原因的死亡；
7）PK方面的原因如種屬間生物利用度差異過大、藥物呈現(xiàn)非線性藥代動力學等；8）新靶點。對于全新靶點，首次進入臨床，人體反應完全未知，保險起見，也是建議增加安全系數。其它情況應該還有很多，指導原則或者一些電子刊物肯定無法覆蓋所有情況，安全系數的確定核心還是基于風險的證據分析，需要結合產品作用機制、非臨床數據、充分的文獻調研及相關法規(guī)等綜合判定。
那有沒有可以縮小安全系數的情況呢？答案也是肯定的。對于很多me-too，fast-follow產品，如果臨床前毒性表現(xiàn)，劑量-反應關系跟同類臨床在研或已上市產品差不多，是不是可以考慮縮小安全系數？當然，指導原則還有句原話“藥物的毒理學實驗的實施和設計均十分完善時，安全系數小于10是合適的”。
6、NOAEL和PAD的應用場景有什么區(qū)別？
NOAEL和PAD，一個來自于毒理學研究，一個屬于藥理學終點，又該如何選擇呢。對于小分子化藥，其實科文斯這篇文章中的數據有一定參考價值，25/41藥物是采用NOAEL進行FIH劑量計算的。但對于生物藥，科文斯這篇文章提示17個產品，大都采用藥理學劑量進行的推算。不過，Sun等人在Determination of the starting dose in the first-in-human clinical trials with monoclonal antibodies: a systematic review of papers published between 1990 and 2013文章中顯示，79個單抗大都采用NOAEL進行的計算。差異可能跟樣本來源、樣本數量（17vs79）、適應癥（科文斯僅統(tǒng)計的非腫瘤適應癥）、時間（科文斯統(tǒng)計的2010-2019年間）等有關。另外，從健康成年志愿者首次臨床試驗藥物最大推薦起始劑量的估算指導原則看，也是首選NOAEL，如果采用PAD，需要特別說明和解釋。所以，對于非腫瘤產品，可以考慮優(yōu)先用NOAEL進行外推。也有些情況，比如臨床前毒性預測數據價值有限，或者無合適毒理研究種屬等情況時，PAD的價值會更大一些。
7、NOAEL暴露量、PK/PD、PBPK等基于模型計算起始劑量臨床應用如何？
基于模型的臨床起始劑量推算應用也比較多。尤其生物制品，PK預測較小分子化藥簡單很多。簡單講就是先找到NOAEL劑量下或PAD劑量對應的暴露量。根據動物藥代動力學參數，采用不同方式計算人體藥代參數，比如抗體常用的經驗的異速縮放法。當然，動物藥代參數預測人體參數比較復雜，要考慮很多因素如藥物與靶點的親和力、藥物是腎小球濾過為主要代謝機制還是肝臟代謝為主、縮放指數如何選擇等。有了暴露量和人體清除率等參數，自然可以推算出劑量。
如果藥物的藥動學機制相對復雜時，則需要運用更復雜的藥代動力學手段來推算。目前最受關注的是基于不同動物生理藥動學模型（Physiologically Based Pharmacokinetic Model，PBPK）。但PBPK目前在起始劑量計算中的應用還不多。EMA和FDA在指南中均有提及，需要對PBPK模型的可靠性進行充分驗證。2020年，AstraZeneca公布了一項研究結果，116個候選化合物采用PBPK模型，基于臨床前體外和體內數據，預測FIH試驗暴露量，效果并不是特別理想，約58-64%的AUC預測在實測值的2倍以內。
關于起始劑量計算的話題先拋磚引玉，簡單討論至此。無論CDE，還是醫(yī)院的主要研究者，起始劑量計算的方式、科學性、合理性一直都是重點關注對象，也是審查的核心?；诟髯援a品的特點，腫瘤藥還是非腫瘤藥、高風險還是低風險、生物藥還是化藥、入組健康人還是患者等，按照監(jiān)管機構出具的指南或權威資料，提供充分的依據，選擇最佳路徑獲得臨床起始劑量。既不能太冒進，增加受試者安全性風險，也不能太保守，使患者不能充分獲益。具體問題，具體分析，多查資料，多思、多想、多討論。
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