1、 在制定質(zhì)量標準時，產(chǎn)品未檢出某些合成過程中用到的溶劑，那么我們?nèi)绾翁峁┳銐虻臄?shù)據(jù)證明它呢？是檢測連續(xù)3批樣品，報告檢測結(jié)果與定量限便足夠了嗎？
答：是的。用驗證過的方法檢測3批樣品，報告檢測結(jié)果與定量限。
2、 關于參照USP/EP建立產(chǎn)品質(zhì)量標準鑒別項時，USP/EP鑒別項可能有4-5種鑒別方法，我們能否只挑選其中幾項訂入公司內(nèi)控標準？至少需挑選幾項鑒別方法？
答：主鑒別項選一項，次鑒別項選2-3項。
3、 關于方法等同性，我們?nèi)绾巫C明我們自己建立的方法與藥典方法是等同的？
答：確證（verification）就可以了。即用自己建立的方法與藥典方法同時測定3批樣品。如果結(jié)果一致，表明方法具有等同性。
4、 原研藥的質(zhì)量標準是從什么渠道查到的？
答：原研藥的質(zhì)量標準一般很難獲得，尤其是比較新的品種?？梢圆椴橄铝蠪DA網(wǎng)站，看看藥學研究的review。
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2000/21005_Solaraze.cfm
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2007/Voltaren_022122.cfm
另外，仿制藥仿制的的是產(chǎn)品而不是標準，質(zhì)量標準用于控制產(chǎn)品質(zhì)量。原研藥的質(zhì)量標準只能控制已上市原研藥產(chǎn)品的質(zhì)量。做仿制藥，如有藥典標準（主要有EP,USP,ChP等），可以遵從藥典，如沒有，則根據(jù)ICH指導原則開發(fā)，建立自己的標準。
5、 如果復方制劑（假設A+B）中B的降解雜質(zhì)D的實際檢測結(jié)果超過ICH論證限（Qualification Limit），而USP中另一復方制劑（B+C）中B的雜質(zhì)D控制限度也超過ICH論證限，補充說明下，A+B中B的含量大于B+C中B的含量，那么我們能否按照USP中雜質(zhì)D的限度來作為質(zhì)量標準呢？
答：可以參考。根據(jù)日最大劑量計算出該雜質(zhì)日攝入量，從而制定出你的產(chǎn)品中雜質(zhì)D的控制限度。
6、①如果加速條件下超出鑒定限度的雜質(zhì)但是長期條件不超出鑒定限度的雜質(zhì)是否需要鑒定？②如果加速超質(zhì)控限度的雜質(zhì)但是期不超出質(zhì)控限度的雜質(zhì)是否需要質(zhì)控？如果需要怎么質(zhì)控？
答：①可以不進行質(zhì)控。但需進行研究提供依據(jù)，給出解釋。②最好進行質(zhì)控。如目前不做，則需進行研究，給出解釋。并做好進行質(zhì)控準備。
7、有關物質(zhì)方法學驗證：①耐用性考察時，供試品溶液是用系統(tǒng)適應性溶液還是破壞較多雜質(zhì)的樣品溶液？如果是破壞后的樣品溶液，往往會有較多雜質(zhì)，而這些雜質(zhì)中有部分可能在穩(wěn)定性中不會出現(xiàn)的，此時以雜質(zhì)分離效果為指標來考察方法耐用性時，較難達到理想。②重復性考察時，是平行取樣六次供試品嗎去測嗎？但樣品結(jié)果都只檢測出一個雜質(zhì)其它雜質(zhì)未檢出，這樣證明重復性好，是這樣做嗎？覺得這試驗貌似沒意義。
答：①用系統(tǒng)適應性溶液，或含各種已知雜質(zhì)的標準溶液。②重復性考察時，是平行取樣六次標準溶液。對活性成分及每一個雜質(zhì)，其六次分析的RSD必須不大于5.0%。
8、制劑藥學研究的質(zhì)量對比中，現(xiàn)在的審評標準是我的雜質(zhì)水平必須不比原研差，若有一個工藝雜質(zhì)且是降解雜質(zhì)比原研較大，但是在長期穩(wěn)定性過程中并沒超出ICH鑒定限，此時能認為是與原研質(zhì)量一致嗎？這種情況下還需要控制該雜質(zhì)嗎？
答：需要控制該雜質(zhì)。雖然比原研較大，如有藥典，遵從藥典即可。如沒有，建立限度加以控制也可以。但是，可以說你的產(chǎn)品質(zhì)量的確比原研差。最好降低該雜質(zhì)以提高質(zhì)量。
9、在確定仿制藥有效期時，是不是必須要跟原研有效期一致？當時審評官會根據(jù)我們的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來確定有效期，那假如長期數(shù)據(jù)顯示2年有效，但原研是3 年效期的，此情況是會批準我們藥品有效期是2年，還是以與原研不一致而不批準？我注意到目前上市仿制藥中也有一些有效期比原研短的藥品。
答：依據(jù)長期數(shù)據(jù)。若能提供2年數(shù)據(jù)，則有望獲批2年。若有3年數(shù)據(jù)，則可望批準3年。
10、我們做制劑，原料為外購；現(xiàn)在的原料廠一般把原料質(zhì)量分CP版和EP版，通常CP標準的原料雜質(zhì)較差，但是有批文，這說明CDE認可他們的原料，那是否這個原料的雜質(zhì)水平認可該原料的所有制劑？若原料有工藝雜質(zhì)，而做成制劑后該工藝雜質(zhì)又比原研品大或原研品中沒有該工藝雜質(zhì)，是否一定要精制？
答：采用雜質(zhì)水平高的原料藥，雜質(zhì)含量容易超標。保質(zhì)期可能更短。若有工藝雜質(zhì)比原研品大或原研品中沒有該工藝雜質(zhì)，如果有藥典，按藥典控制即可。如無藥典或藥典沒有列出該雜質(zhì)，則一般需按未知雜質(zhì)標準0.10%控制，很難通過。因此，選用高質(zhì)量原料藥是較好的選擇。
11、制定有關物質(zhì)質(zhì)量標準時，校正因子法中，使用了相對保留時間對已知雜質(zhì)定位，此時需要把該雜質(zhì)的名稱也寫上嗎？還是只寫相對保留時間即可？在標準的最后，要附上該雜質(zhì)的化學式與結(jié)構(gòu)式嗎？
答：作為已知雜質(zhì)控制，即使用相對保留時間對該雜質(zhì)定位，也需要提供該雜質(zhì)的名稱和結(jié)構(gòu)。
12、關于有關測定方法選擇，我們有一個吸入制劑品種，該品種的標準在USP有收載，其有關測定方法是采用衍生法，操作較為復雜，且標準中制定了特定雜質(zhì)限度；而中國藥典2015版中雖然沒有收載該品種吸入劑標準，但有收載它的原料及其它劑型（如滴眼液）的質(zhì)量標準，其有關物質(zhì)方法均用HPLC-ELSD法，限度只定了最大單雜與總雜，其限度比USP標準略寬松（可能是方法靈敏度原因吧）。我想問，我們能否使用中國藥典上的有關物質(zhì)分析方法（ELSD法）去研究該吸入劑嗎？如果可以的話，那有關物質(zhì)的限度要參考USP限度嗎？如果參考USP限度的話，由于分析方法不一樣，此限度能有參考意義嗎？
答：只要通過驗證，且靈敏度足夠達到USP限度要求，并證明與USP方法具有等同性。則可以使用中國藥典上的有關物質(zhì)分析方法（ELSD法）去研究該吸入劑。另外，應該參考USP限度建立控制限度。
13、我們在研發(fā)3類新藥時，有關物質(zhì)參考USP質(zhì)量標準，該標準制定了已知特定雜質(zhì)，但這些已知雜質(zhì)沒能買到對照品，我們能依據(jù)USP標準中的相對保留時間來確定嗎？畢竟色譜柱有可能使用不同廠家型號的，這樣做法保險嗎？且后續(xù)研究的校正因子就更無從考究啦。
答：不行。需要找到對照品。
14、關于穩(wěn)定性問題：1、與原研品同步放置穩(wěn)定性時，原研是不是只需要同步放置加速試驗與影響因素試驗即可，要不要也同步留樣長期條件？2、剛開始放樣時不能保證加速條件6月后不超出限度規(guī)定，此時是不是一般都同時放樣中間條件（30℃）較穩(wěn)妥？那中間條件的放置取樣時間是否與加速一致（1，2，3，6月）還是應該與長期（3，6，9，12，24…月）？？此時原研品需要同步考察中間條件嗎？張樹榮
答：一般長期條件也需要同步留樣。一般不做中間條件（30℃）。
15、非常感謝您精彩的講課，我對其中關于粒徑標準制訂尚有疑問之處，請您指正：您的課件提到，粒度是否訂入質(zhì)控標準一般需要考慮生產(chǎn)工藝（流動性）和溶出行為（溶解性）兩方面，課件中提到的案例苯磺酸氨氯地平（10μm≤D50≤50μm，D90≤100μm）、阿夫唑嗪（D10≤15μm，D50≤50μm，D90≤90μm），具體粒徑設置略有區(qū)別。①請問粒徑訂入質(zhì)量標準具體如何設置國外是否有相關指南或意見供參考，如何時有必要設置3個質(zhì)控點？如每個質(zhì)控點何時需要同時控制粒徑上限和下限？②例如，若對于干法制粒/干法混合的BCS I/III類藥物，積累了多批次制劑使用的原料粒徑數(shù)據(jù)，多批成品溶出均符合標準要求。在制訂粒徑標準時是否有必要同時設置上下限（如10μm≤D50≤50μm）？
答：①制訂粒徑標準需要考慮生產(chǎn)工藝要求和溶出行為，及1-4類藥中屬于哪一類。設置標準可參考ICH Q6A。另外，提供一篇題為“Particle Size Specifications for Solid Oral Dosage Forms: A Regulatory Perspective”的文章供參考學習。② BCS I/III類藥物對粒徑要求不高，是否同時設置上下限應以生產(chǎn)工藝要求為準。
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