IND相關(guān)問(wèn)題
問(wèn)題1:國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床，是中試放大＋幾個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)就可以？還是要完成工藝驗(yàn)證呢？
A:IND不需要工藝驗(yàn)證，臨床階段申請(qǐng)可以查考藥學(xué)I期申報(bào)指南。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)一般需要1-3個(gè)月。
問(wèn)題2:關(guān)于進(jìn)口膠囊藥品注冊(cè)是，膠囊所用明膠是動(dòng)物來(lái)源，對(duì)于這個(gè)動(dòng)物來(lái)源有哪些法規(guī)需要符合啊？
A:可以參考藥典《動(dòng)物來(lái)源藥用輔料生產(chǎn)和質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》，對(duì)于動(dòng)物來(lái)源的膠囊殼或者輔料，至少需要廠家TSE/BSE的聲明。
問(wèn)題3:知道化合物在A溶劑（例如水）的溶解度（0.1mg/mL），知道化合物在B溶劑（例如乙腈）的溶解度（50mg/mL），如何推算化合物在A：B不同混合比例下的溶解度？是否有公式或是經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行推算或估算？
A:可以使用Aspen plus模擬軟件，分離工藝上用這個(gè)先模擬一下，然后再去試驗(yàn)，節(jié)省不少時(shí)間。
問(wèn)題4:化4類(lèi)注射劑開(kāi)發(fā)時(shí)必須要做非臨床研究嗎（溶血、過(guò)敏和刺激）？
A:是的。
補(bǔ)充：好的。想進(jìn)一步咨詢(xún)一下，化4類(lèi)國(guó)內(nèi)已上市多家，工藝簡(jiǎn)單直接無(wú)菌分裝，又無(wú)相關(guān)輔料，每家企業(yè)都做非臨床，是否有必要？
A:工藝簡(jiǎn)單不代表不用控制，這個(gè)是CDE老師給我們的回復(fù)。
問(wèn)題5:前面有討論過(guò)的，臨床期間的原料藥批次太多，是否每批都要留穩(wěn)定性？有沒(méi)有沒(méi)每批都留的?
A:一個(gè)案例供參考。某品種注射液，劑量超級(jí)大，單一批次無(wú)法滿足5萬(wàn)支的制劑要求，大概20多批原料藥合并為一個(gè)制劑批次，選擇了其中一些批次做穩(wěn)定性考察，其它批次都全部投料了，僅預(yù)留了少量QC復(fù)檢的量。原料藥的QC復(fù)檢留樣沒(méi)有銷(xiāo)毀，一直保留，但也沒(méi)開(kāi)封進(jìn)行穩(wěn)定性考察。
問(wèn)題6:用于晚期腫瘤附條件批準(zhǔn)上市的藥物，13周毒理結(jié)果，CDE一般會(huì)要求pre-NDA前拿到，還是在2期關(guān)鍵臨床前拿到？
A:對(duì)于晚期腫瘤，3個(gè)月的毒理可支持上市申請(qǐng)，在pre-NDA時(shí)遞交就可以，關(guān)鍵臨床試驗(yàn)時(shí)不強(qiáng)制。
問(wèn)題7:如果輔料供應(yīng)商說(shuō)，這個(gè)輔料符合中美雙報(bào)要求，那需要他提供哪些文件，能證明符合FDA申報(bào)要求？
A:出廠COA，對(duì)比各自藥典的要求，判斷一下。
問(wèn)題8:IND申請(qǐng)可以不寫(xiě)生產(chǎn)商信息，如果不確定生產(chǎn)商，P3里面的設(shè)備信息、工藝信息是不是也無(wú)法確定?？梢圆粚?xiě)設(shè)備信息不？
A:不寫(xiě)生產(chǎn)商信息，應(yīng)該只是在申請(qǐng)表中不寫(xiě)吧，資料中是需要寫(xiě)的。
問(wèn)題9: 大家在提交S4附件圖譜的時(shí)候有什么規(guī)律嗎，比如分析方法驗(yàn)證的圖譜最低的提交要求，溶液穩(wěn)定性只提交0小時(shí)和最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)這種有參考的法規(guī)嗎？
A:沒(méi)有明確的法規(guī)要求。
問(wèn)題10:IND階段，配伍穩(wěn)定性需要做微生物挑戰(zhàn)嗎？
A:不超過(guò)4h不用做。
補(bǔ)充：配制完成到給藥不超過(guò)4小時(shí)，但是1 期給藥時(shí)長(zhǎng)可能會(huì)超過(guò)4小時(shí)。這樣是不是就不需要了？
A:需要做的。
問(wèn)題11:臨床I期需要根據(jù)gross content的量去定義灌裝體積嗎？液體的注射液，灌裝下限是按照過(guò)量灌裝的限度去設(shè)定的嗎？比如理論5.0ml，藥典要求5.3ml，那灌裝就設(shè)定5.3～5.5ml。而不是5.2～5.4這樣？
A: FDA的要求就是下限也不能低于理論的給藥量。應(yīng)該確保灌裝量下限抽出來(lái)的體積或者質(zhì)量不低于理論量。創(chuàng)新藥報(bào)IND不適用的，MAPP5019提到的要求適用創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)。
美國(guó)的過(guò)量灌裝是考慮了灌裝精度的，假如乘了系數(shù)不需要直接加0.3ml，而且注射液不論怎么灌，含量是不變的，所以不是因?yàn)楹?5%－105%，系數(shù)就是1.05，這里的1.05是考慮灌裝機(jī)的精度。
應(yīng)該模仿安瓿的灌裝量確定計(jì)算，規(guī)格5ml，灌裝精度±5％，5.3*0.95=5.26ml，這就是灌裝下限，也滿足抽取損失0.1－0.15ml，灌裝上就是5.3*1.05=5.56，肯定滿足抽取損失的，理論上生產(chǎn)上灌裝量為5.3ml，控制的灌裝范圍為5.26－5.56ml，為了更嚴(yán)格控制5.2－5.4ml。
問(wèn)題12:請(qǐng)問(wèn)申報(bào)歐美和申報(bào)國(guó)內(nèi)，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法驗(yàn)證，穩(wěn)定性考察研究中有哪些是有差異的呢，需要單獨(dú)做一套資料的？
A:理化方法會(huì)有一些差別，通則方法有差別。自建的沒(méi)啥差別。穩(wěn)定性cde指導(dǎo)原則，幾乎跟ich一致了。藥典的話，國(guó)外沒(méi)有影響因素試驗(yàn)這一說(shuō)，基本不矛盾。
問(wèn)題13:對(duì)于氣相色譜儀，供試品是液體的，進(jìn)樣方式是直接進(jìn)樣。由于這種沒(méi)有稀釋劑稀釋的，很容易造成殘留。對(duì)于這種殘留，如果是按照面積歸一化法控制雜質(zhì)的話，主成分殘留多少是可以忽略？
A:供試品直接進(jìn)樣最大的影響就是污染襯管，尤其進(jìn)樣量大、膨脹后的體積超過(guò)襯管容積，更容易出現(xiàn)殘留的問(wèn)題。需要排除殘留的影響。
問(wèn)題14:起始物料按照面積歸一化法進(jìn)行方法驗(yàn)證，會(huì)考慮雜質(zhì)的校正因子嗎？
A:校正因子差異很大的用面積歸一也是不合適的。IND階段一般不做校正因子的計(jì)算，NDA階段會(huì)有這個(gè)要求。
問(wèn)題15:請(qǐng)教個(gè)問(wèn)題，在進(jìn)行制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)，ICH描述是“將相同的樣品應(yīng)同時(shí)暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下”如果將一份樣品先暴漏于冷白熒光燈 再暴漏于近紫外燈下這樣可以嗎？
A:分別放置，總照度滿足要求。
NDA相關(guān)問(wèn)題
問(wèn)題16:仿制藥BE分別在兩家機(jī)構(gòu)開(kāi)展了空腹和餐后兩次，注冊(cè)核查是兩家都會(huì)現(xiàn)場(chǎng)核查嗎？
A: CDE的注冊(cè)核查培訓(xùn)里提到，注冊(cè)核查按品種為單位的，如果需要啟動(dòng)臨床研究機(jī)構(gòu)注冊(cè)核查，那就是關(guān)鍵臨床的應(yīng)該都得查。根據(jù)臨床研究機(jī)構(gòu)的合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)來(lái)確定，有可能都需要，也可能都不需要，或者檢查其中的一家。 問(wèn)題4：原則上是在申請(qǐng)受理后40日內(nèi)啟動(dòng)核查，那在什么情況下會(huì)不啟動(dòng)核查呢？ 解答：法規(guī)和《啟動(dòng)工作程序》中均有要求，受理后40日內(nèi)對(duì)需要啟動(dòng)注冊(cè)核查的品種會(huì)告知申請(qǐng)人。對(duì)于納入隨機(jī)核查范圍的注冊(cè)申請(qǐng)，不是說(shuō)都要啟動(dòng)注冊(cè)核查的，比如可能不涉及藥品生產(chǎn)過(guò)程中處方工藝和批量重大變更的補(bǔ)充申請(qǐng)是不啟動(dòng)注冊(cè)核查的，我們會(huì)對(duì)納入隨機(jī)核查范圍的注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，然后啟動(dòng)注冊(cè)核查。
補(bǔ)充：不涉及“處方工藝和批量的重大變更”的補(bǔ)充申請(qǐng)不啟動(dòng)注冊(cè)核查？
A:對(duì)品種低風(fēng)險(xiǎn)和合規(guī)低風(fēng)險(xiǎn)，且之前接受過(guò)核查的單位，可能會(huì)不啟動(dòng)核查。
問(wèn)題17:長(zhǎng)期未生產(chǎn)注射液品種，文號(hào)正常，生產(chǎn)許可證有小水針生產(chǎn)范圍，就是沒(méi)再過(guò)GMP檢查了，這種情況可以報(bào)持有人轉(zhuǎn)讓么？
A:要先恢復(fù)生產(chǎn)才可以轉(zhuǎn)讓持有人。
問(wèn)題18: pre-NDA遞交時(shí)提交的說(shuō)明書(shū)，是否可以是草案，比如說(shuō)安全性部分，ADR部分放框架性的東西，因?yàn)檎絅DA的時(shí)候數(shù)據(jù)會(huì)再更新。
A:可以的，說(shuō)明書(shū)，生產(chǎn)工藝信息表，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在NDA review時(shí)會(huì)要求修改的。
問(wèn)題19:依據(jù)GMP指南-原料藥部分中生產(chǎn)線的問(wèn)題，“生產(chǎn)某些激素類(lèi)、細(xì)胞毒性類(lèi)、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專(zhuān)用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備”，那么怎么評(píng)估哪些是高活性化學(xué)藥品？目前考慮仿制一個(gè)替尼類(lèi)的原料藥，不知道是不是需要專(zhuān)線生產(chǎn)的，怎么評(píng)估？
A: 激素類(lèi)、細(xì)胞毒性類(lèi)、高活性化學(xué)藥品，這個(gè)有定義，例如激素包含哪些？高活性可以看文獻(xiàn)或者計(jì)算OEB，替尼類(lèi)一般屬于抗腫瘤。
問(wèn)題20:吸入混懸液的中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否一定要有？可不可以只有成品？因?yàn)榭紤]生產(chǎn)過(guò)程中取樣會(huì)有破壞無(wú)菌的風(fēng)險(xiǎn)。目前工廠擔(dān)心灌裝前取樣會(huì)破壞無(wú)菌，所以想把灌裝后的樣品作為中間體，但是又不等檢測(cè)結(jié)果，這種不需放行的中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否會(huì)被CDE發(fā)補(bǔ)？
A:會(huì)做hold time考察嗎?一般無(wú)菌中間體還會(huì)考察微生物負(fù)荷的，不止含量。
對(duì)于是否需要設(shè)置中間體，還是看工藝的要求，罐裝后的產(chǎn)品需要單獨(dú)放置一段時(shí)間嗎？還是在工藝中接著就使用了。如果不放置，可以不需要中間體。中控的要求依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的高低。是否會(huì)收到發(fā)補(bǔ)，需要與CDE溝通這種操作是否合理和風(fēng)險(xiǎn)可控。
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