摘要：隨著MAH制度的全面實施，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移越來越被企業(yè)和各監(jiān)管機(jī)構(gòu)重視和關(guān)注，但目前國內(nèi)還未設(shè)立針對藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移的法規(guī)或指導(dǎo)原則，相關(guān)文獻(xiàn)報道也較少，多數(shù)企業(yè)未建立完善的制度和體系去指導(dǎo)如何實踐藥品的技術(shù)轉(zhuǎn)移。本文聚焦藥品研發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移過程，通過梳理國內(nèi)外關(guān)于藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移的法規(guī)，探討技術(shù)轉(zhuǎn)移的分類及實施步驟，結(jié)合技術(shù)轉(zhuǎn)移的共性問題提出分析方法轉(zhuǎn)移、技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估、轉(zhuǎn)移資料交接過程的思考。為監(jiān)管和企業(yè)實施技術(shù)轉(zhuǎn)移提供依據(jù)。
關(guān)鍵詞：技術(shù)轉(zhuǎn)移；MAH；過程控制
引言
藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移作為藥品生命周期中不可或缺的重要部分，直接關(guān)系到產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。目前，國內(nèi)還未設(shè)立針對藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移的法規(guī)或指導(dǎo)原則，相關(guān)文獻(xiàn)報道也較少。企業(yè)應(yīng)當(dāng)始終貫徹“質(zhì)量源于設(shè)計”的理念，建立基于風(fēng)險和科學(xué)的流程和方法設(shè)計，最終實現(xiàn)產(chǎn)品受控和數(shù)據(jù)完整性。結(jié)合我公司的具體情況，如各類仿制藥新品開發(fā)、一致性評價等環(huán)節(jié)均涉及技術(shù)轉(zhuǎn)移情況，本文針對藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移的法規(guī)要求和具體實際過程進(jìn)行了梳理，為提升公司產(chǎn)品質(zhì)量管理提出建議。
1、技術(shù)轉(zhuǎn)移的相關(guān)法規(guī)介紹
2、技術(shù)轉(zhuǎn)移的分類及實施步驟
藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移，是指把實驗室研究開發(fā)階段已經(jīng)確立，但僅適用于實驗室規(guī)模產(chǎn)品的技術(shù)成果向商業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)化。技術(shù)轉(zhuǎn)移的內(nèi)容包括處方工藝、中控項目、原輔包和成品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法及其它與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)聯(lián)的技術(shù)、知識等。隨著中國MAH制度的實施，越來越多的企業(yè)選擇將部分藥品研發(fā)則委托給專業(yè)的CRO，導(dǎo)致研究所進(jìn)入公司生產(chǎn)車間產(chǎn)生二次轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致技術(shù)轉(zhuǎn)移過程越發(fā)復(fù)雜[1]。按照涉及主體不同，技術(shù)轉(zhuǎn)移大體可以分為以下幾類（表2）。以同一公司研究所轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)車間為例，具體流程主要為：成立技術(shù)轉(zhuǎn)移項目組，召開項目轉(zhuǎn)移啟動會，指定項目組長。確定需要轉(zhuǎn)移的文件清單。由接收方根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果制定，理清轉(zhuǎn)出方和轉(zhuǎn)入方任務(wù)清單。實施中試/工藝驗證并形成工藝驗證報告。工藝驗證通過及完成注冊申報/申請備案要求的穩(wěn)定性研究后，按照《化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》、《ICH M4人用藥品注冊通用技術(shù)文檔》及相關(guān)指導(dǎo)原則等要求準(zhǔn)備申報/備案資料待資料確認(rèn)完整無誤后進(jìn)行注冊申報或備案?，F(xiàn)場核查、技術(shù)審評均通過后獲得生產(chǎn)批文或完成備案，最終完成資料移交，正式生產(chǎn)。具體流程圖參考如圖1所示。
3、技術(shù)轉(zhuǎn)移的過程控制及思考
3.1重視技術(shù)轉(zhuǎn)移的共性問題
在研發(fā)產(chǎn)品首次進(jìn)車間前進(jìn)行充分的風(fēng)險評估[2]，根據(jù)產(chǎn)品的溶解性，研究更適宜產(chǎn)品特性的清洗方式，加強(qiáng)各部門之間的溝通和協(xié)作，確保按照正確的清潔驗證程序清洗，取水取樣器具無污染，關(guān)注工藝的合理性和過程控制，分析方法驗證和轉(zhuǎn)移的合規(guī)性并重視技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中的人員培訓(xùn)。
3.2分析方法轉(zhuǎn)移方式的思考
分析方法轉(zhuǎn)移的方式通常分為4種：比對測試、兩個或多個實驗室共同驗證、再驗證和轉(zhuǎn)移豁免[3]。
3.3技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中的風(fēng)險評估管理
在技術(shù)轉(zhuǎn)移期間，通常會伴隨著變更的發(fā)生，變更的范圍經(jīng)常包括物料、設(shè)備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝。變更控制是知識管理的重要組成部分，企業(yè)應(yīng)建立適當(dāng)?shù)淖兏芾硐到y(tǒng)，并在項目結(jié)束報告中總結(jié)相關(guān)變更的原因、過程、依據(jù)及評估結(jié)論。對于合并入工藝或系統(tǒng)中的變更均應(yīng)清楚記錄。變更管理應(yīng)當(dāng)確保變更能夠按照流程進(jìn)行追蹤、評估、實施和記錄。充分的變更控制能夠?qū)夹g(shù)轉(zhuǎn)移過程中的一些調(diào)查性工作提供支持。所有關(guān)鍵工藝參數(shù)及質(zhì)量參數(shù)必須加以控制，以確保最終藥品的質(zhì)量得到支持。在使用新設(shè)備時，通常使用中試批次來收集初始信息，同時最大程度地減少原輔料的使用。設(shè)計這些批次時要考慮最終的規(guī)模/設(shè)備，這一點(diǎn)很重要，有可能中試批次摸索出的工藝參數(shù)在商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)中并不適用，需要重新確定參數(shù)。中試批次還可用于解決轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估中確定的差距。團(tuán)隊?wèi)?yīng)共同制定取樣方案，包括取樣計劃、樣品需要進(jìn)行哪些測試以及將樣品送到哪個實驗室進(jìn)行檢測等。
我公司設(shè)計的中試、工藝驗證過程中的綜合評估表包括以下內(nèi)容（表5），通過找出轉(zhuǎn)出方和轉(zhuǎn)入方在人員、設(shè)備、物料、生產(chǎn)工藝和清潔方法、環(huán)境、檢測等方面的差距和不同，評估對技術(shù)轉(zhuǎn)移的影響并給出相應(yīng)的對策?？蓞⒖糏CH Q9給出的風(fēng)險評估方法對以上方面進(jìn)行評估（圖2），找出關(guān)鍵風(fēng)險點(diǎn)并給出相應(yīng)的對策[4]。
圖2 ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險管理程序總覽
3.4 技術(shù)轉(zhuǎn)移資料的移交工作
獲得生產(chǎn)批文或完成備案后，研究所應(yīng)將注冊批、工藝驗證批等代表批次相關(guān)資料如批記錄、檢驗報告、工藝驗證方案、工藝驗證報告等；申報資料；委托第三方進(jìn)行研究的相關(guān)方案、報告等；批件及附件交技術(shù)科存檔。根據(jù)生產(chǎn)批文、相關(guān)附件及移交的其他文件資料等，技術(shù)科制訂正式的工藝規(guī)程，QA制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等文件。技術(shù)科召開生產(chǎn)協(xié)調(diào)會，準(zhǔn)備獲批后的首次生產(chǎn)。
技術(shù)科負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)安排各部門工作，藥研所、車間、QA、QC配合。生產(chǎn)過程中，藥研所工藝研究人員應(yīng)指導(dǎo)車間操作人員操作，必要時由車間提出再次培訓(xùn)要求；藥研所質(zhì)量研究人員指導(dǎo)QC分析人員分析檢測。獲批后的首次生產(chǎn)結(jié)束后，涉及生產(chǎn)相關(guān)部門要將生產(chǎn)時的情況進(jìn)行匯總。確保轉(zhuǎn)移工作順利完成。
4. 總結(jié)與展望
藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移是一個極其復(fù)雜的過程，知識和經(jīng)驗的傳遞是關(guān)鍵要素，傳遞過程以文件為載體，這些文件包括了藥品的生產(chǎn)工藝、控制策略、工藝驗證方法，除了在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中發(fā)生重要作用，在日后的商業(yè)化生產(chǎn)和持續(xù)性工藝優(yōu)化過程中，也是重要的參考。參與技術(shù)轉(zhuǎn)移的各方應(yīng)加強(qiáng)對技術(shù)轉(zhuǎn)移工作的認(rèn)識，充分掌握現(xiàn)有藥品法律法規(guī)，優(yōu)化技術(shù)轉(zhuǎn)移流程，積極有效的應(yīng)對醫(yī)藥改革帶來的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，充分保證我司藥品的安全、有效和質(zhì)量可控。
參考文獻(xiàn)
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[2]《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》政策解讀［J］.中國制藥信息， 2016(9): 10-11
[3]國家藥典委員會，《中華人民共和國藥典》2020年版 9100分析方法轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2020.
[4] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審核查驗中心.關(guān)于公開征求《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（征求意見稿）》意見的通知[EB/OL].(2021-11-12).http://www.cfdi.org.cn/ resource/news/ 14085.html
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