一、概述
原料藥的析晶/精制工藝會(huì)影響產(chǎn)品的雜質(zhì)譜、晶型及粒度等，需注意說明粗品的純化/精制方法，在工藝開發(fā)及小試研究部分確定純化/精制工序的相關(guān)工藝參數(shù)，并通過工藝驗(yàn)證對(duì)最終的工藝進(jìn)行確認(rèn)，確保工藝的穩(wěn)健性。
本文對(duì)影響原料藥純化/精制的關(guān)鍵工藝進(jìn)行分析，以期對(duì)同行有所啟示。
二、原料藥析晶/精制過程中的關(guān)注點(diǎn)
以X原料藥為例，對(duì)其析晶/精制過程中需要考慮的問題進(jìn)行詳細(xì)論述，具體如下：
（1）析晶溶劑考察
如X原料藥，在不同的有機(jī)溶劑中與氫氧化鈉溶液反應(yīng)生成鈉鹽，同時(shí)引入結(jié)晶水，控制其水分含量在合適的范圍內(nèi)，在此過程中從產(chǎn)品的收率、產(chǎn)品的水分含量、析晶的方式等三個(gè)方面評(píng)估工藝的優(yōu)劣?？赡艿脑囼?yàn)結(jié)果如下：乙醇作為溶劑產(chǎn)品無法正常析出，甲醇作溶劑產(chǎn)品的水分含量不合格，乙腈作為溶劑析出速度很快但是結(jié)塊嚴(yán)重，離心過濾困難，四氫呋喃則收率偏低。異丙醇作為溶劑的效果從收率、水分含量、物料性質(zhì)等方面對(duì)比明顯優(yōu)于其他幾種溶劑。
綜合考慮析晶效果、水分含量、收率方面的結(jié)果，確定采用異丙醇作為溶劑，氫氧化鈉水溶液緩慢加入的方式進(jìn)行成鹽析晶。
(2)析晶時(shí)間考察
該原料藥在異丙醇中析晶較慢，在加入晶種誘導(dǎo)析晶后，整個(gè)析晶的速度加快，但是在析晶不完全的情況下仍然會(huì)導(dǎo)致收率偏低，因此在優(yōu)化工藝過程中重點(diǎn)考察了不同析晶時(shí)間對(duì)收率與純度的影響，結(jié)果如下：
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)析晶時(shí)間達(dá)到18小時(shí)后，產(chǎn)品的收率變化較小，延長(zhǎng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)品的收率與純度幾乎沒有影響，考慮到放大生產(chǎn)過程中攪拌方式等變化，將最終的析晶時(shí)間確定為18～24小時(shí)。
(3)晶種加入用量
由于該原料藥析晶速度較慢，嘗試加入目標(biāo)晶型的原料藥作為晶種進(jìn)行誘導(dǎo)析晶，并對(duì)晶種加入量進(jìn)行篩選，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下：
晶種加入量的考察結(jié)果匯總
研究結(jié)果表明：在不加入晶種的情況下，產(chǎn)品析出速度慢，析晶時(shí)間長(zhǎng)，而在加入晶種后固體析出的速度明顯加快，并且誘導(dǎo)析晶的方法使產(chǎn)品晶型及質(zhì)量的控制過程更穩(wěn)定。晶種用量的增加對(duì)析晶過程與產(chǎn)品質(zhì)量影響不明顯，因此最終確定析晶過程中晶種的用量為0.1%（質(zhì)量比）。
(4)析晶溫度
在不同的溫度下析晶可能會(huì)影響產(chǎn)品的收率與純度，在加入晶種后考察了不同析晶溫度下產(chǎn)品的收率與純度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表所示：
試驗(yàn)結(jié)果顯示：不同溫度下該原料藥在確定的有機(jī)溶劑中析晶后，批間的收率與純度沒有特別明顯的差異，但實(shí)驗(yàn)過程中可以明顯的觀察到溫度較低的情況下該原料藥不易溶解，在原料無法完全溶解的情況下目標(biāo)產(chǎn)品已經(jīng)從溶液中析出，從而造成了固體物料相互包裹的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象；而溫度較高則出現(xiàn)了析晶太快，放大批量制備后過濾時(shí)間不足的情況。綜合以上考慮，最終選擇的析晶溫度為20~25℃。
(5)干燥溫度
不同的干燥溫度下，產(chǎn)品有高溫降解的風(fēng)險(xiǎn)，為了確定干燥過程中高溫對(duì)產(chǎn)品的影響，選擇了不同溫度下考察產(chǎn)品的穩(wěn)定性，進(jìn)而確定最終干燥的溫度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下標(biāo)所示：
試驗(yàn)結(jié)果顯示：產(chǎn)品在40~50℃干燥過程中產(chǎn)品質(zhì)量沒有明顯變化，產(chǎn)品在丙酮打漿后干燥，由于丙酮沸點(diǎn)較低易揮發(fā)，最終選擇40~50℃的范圍內(nèi)對(duì)成品進(jìn)行干燥。
（6）結(jié)晶（純化）溶劑的回收套用問題
為兼顧成本和環(huán)保，原料藥合成過程中溶劑回收在所難免，但是溶劑回收過程必須受到控制和監(jiān)測(cè)，并應(yīng)符合適當(dāng)?shù)膬?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，回收次數(shù)應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)晶（純化）溶劑的回收按照所處反應(yīng)步驟的不同，也會(huì)有不同的雜質(zhì)含量。一般來說，作為終產(chǎn)品的重結(jié)晶（純化）溶劑所含雜質(zhì)種類較為明確，且含量可控，此類溶劑回收的控制相對(duì)容易。
對(duì)于諸如甲苯或丙酮等含有苯的溶劑，苯殘留也應(yīng)納入檢測(cè)項(xiàng)目。此類溶劑隨著回收次數(shù)的增加，其中苯的累積量可能伴隨增長(zhǎng)。因此，制定合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于控制成品中苯殘留以及確定溶劑回收次數(shù)都是十分必要的。
（7）關(guān)于返工
很多原料藥合成工藝中可能存在返工操作，但返工工藝需進(jìn)行詳細(xì)研究。對(duì)于返工的產(chǎn)品，可能需要進(jìn)行額外相關(guān)項(xiàng)目的檢驗(yàn)及穩(wěn)定性考察。需對(duì)以往的返工批次進(jìn)行匯總分析，調(diào)查返工原因，并對(duì)返工操作進(jìn)行驗(yàn)證，以確保原料藥的質(zhì)量不會(huì)受到過度反應(yīng)物和其它副產(chǎn)物的不利影響。
三、小結(jié)
原料藥的析晶/精制工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響顯著，需在工藝開發(fā)過程中就對(duì)其進(jìn)行考察和研究，確定合適的析晶/精制工藝，以穩(wěn)定保證產(chǎn)品質(zhì)量。
參考文獻(xiàn)
1、藥品GMP指南：原料藥【M】
2、化學(xué)合成原料藥生產(chǎn)工藝中溶劑回收的GMP相關(guān)要求.王宏亮
3、溶劑手冊(cè)（第五版）
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
