穩(wěn)定性研究（中試產(chǎn)品）
1、影響因素試驗(yàn)：
取中試一批和參比制劑，除去內(nèi)包裝，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。一般包括高溫（60或40度）、高濕（92.5%、75%）、光照試驗(yàn)。分別于第5天和第10天取樣檢測，重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，高濕增加吸濕增重項(xiàng)。
以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時(shí)可以設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，如考察pH 值、氧、低溫、凍融等因素對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響。對(duì)于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用無菌粉末、溶液片劑、干混懸劑等，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。
2、包材相容性試驗(yàn)：
包材的選擇參考原研制劑，最好與原研材質(zhì)相同。對(duì)于口服固體制劑，用擬定的包裝做加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)即可；對(duì)于液體制劑和半固體制劑，需考察包材材料中的成分（尤其是添加劑成分）是否會(huì)滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化（如力百汀塑化劑事件）。
就公司現(xiàn)有條件來講，這項(xiàng)是難點(diǎn)，只有通過與包材商的溝通，請(qǐng)包材商進(jìn)行自我控制。
3、加速試驗(yàn)：
取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行，建議在比長期試驗(yàn)放置溫度至少高15℃的條件下進(jìn)行。一般可選擇 40℃±2℃、RH75％±5％條件下進(jìn)行 6 個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第 0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測考察指標(biāo)。
如在 6 個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件 30℃±2℃、RH65％±5％同法進(jìn)行 6個(gè)月試驗(yàn)。具體溫度，可以參考原研藥的說明書中貯藏一項(xiàng)。
討論：關(guān)于穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)比研究，法規(guī)要求研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得低于已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)和影響因素試驗(yàn)的對(duì)比以后，對(duì)兩者的穩(wěn)定性有了一定程度的了解。
①若產(chǎn)品本身比較穩(wěn)定，參比制劑可只取0月和加速6月時(shí)樣品來進(jìn)行對(duì)比。
②若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)定，建議參比制劑和三批中試制劑同步進(jìn)行對(duì)比。
4、長期試驗(yàn)：
長期試驗(yàn)是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行，目的是考察藥品在運(yùn)輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。
取三批中試樣品在 25℃±2℃、RH60％±10％條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)
為0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。
長期試驗(yàn)時(shí)間的選擇應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性情況、與被仿制藥穩(wěn)定性的比較情況、擬定有效期等綜合考慮。申請(qǐng)注冊時(shí)，一般應(yīng)提供不少于6個(gè)月的長期穩(wěn)定性研究資料。
5、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià)
根據(jù)穩(wěn)定性研究的結(jié)果，結(jié)合原研藥的情況，確定包裝材料、貯藏及有效期。
藥理毒理研究
1、大多數(shù)仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻(xiàn)研究資料即可，這種情況下可以查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，找到該藥物藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié)。
2、局部用制劑應(yīng)在GLP實(shí)驗(yàn)室，根據(jù)品種需進(jìn)行刺激性、過敏性、溶血性試驗(yàn)。如丙酸氟替卡松鼻噴劑需進(jìn)行刺激性試驗(yàn)。
申報(bào)資料的撰寫、整理（穩(wěn)定性試驗(yàn)完成后1個(gè)月內(nèi)）
1、綜述資料
① 藥品名稱。
② 證明性文件。需注意科技查新報(bào)告的委托查詢，一般在穩(wěn)定性試驗(yàn)中期委托查詢。
③ 立題目的與依據(jù)（有國家局頒布的撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則，可以在查詢資料后即可撰寫）。
④ 要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)（有國家局頒布的撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則，可以在進(jìn)入穩(wěn)定性考察后撰寫）。
⑤ 藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)（根據(jù)原研藥的說明書）。
⑥ 包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。
2、藥學(xué)研究資料
仿制藥（六類）按照國家局頒布的CTD格式來撰寫。5類藥，暫時(shí)按照附件2提交。
① CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表
② CTD格式申報(bào)資料撰寫要求
色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求
藥品注冊申報(bào)資料所附的色譜數(shù)據(jù)和圖譜的紙面文件可參照國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）》的相關(guān)內(nèi)容準(zhǔn)備，建議對(duì)每項(xiàng)申報(bào)資料所附圖譜前面建立交叉索引表，說明圖譜編號(hào)、申報(bào)資料中所在頁碼、圖譜的試驗(yàn)內(nèi)容。
用于準(zhǔn)備藥品注冊申報(bào)資料的色譜數(shù)據(jù)的紙面文件應(yīng)采用色譜數(shù)據(jù)工作站自動(dòng)形成的輸出文件形式，內(nèi)容應(yīng)包括如下相關(guān)信息：
1、標(biāo)明使用的色譜數(shù)據(jù)工作站，并保留色譜數(shù)據(jù)工作站固有的色譜圖譜頭信息，包括：實(shí)驗(yàn)者、試驗(yàn)內(nèi)容、進(jìn)樣時(shí)間、運(yùn)行時(shí)間等，進(jìn)樣時(shí)間（指injection time）精確到秒，對(duì)于軟件本身使用 “acquired time”、“作樣時(shí)間”、“試驗(yàn)時(shí)間”等含糊表述的，需說明是否就是進(jìn)樣時(shí)間。
2、應(yīng)帶有存盤路徑的數(shù)據(jù)文件名。這是原始性、追溯性的關(guān)鍵信息，文件夾和文件名的命名應(yīng)合理、規(guī)范和便于圖譜的整理查閱。
3、色譜峰參數(shù)
應(yīng)有保留時(shí)間（保留到小數(shù)點(diǎn)后三位）、峰高、峰面積、定量結(jié)果、積分標(biāo)記線、理論板數(shù)等。
申報(bào)資料的色譜數(shù)據(jù)的紙面文件還應(yīng)包括色譜數(shù)據(jù)的審計(jì)追蹤信息（如色譜數(shù)據(jù)的修改刪除記錄及原因）。
說明：對(duì)于選用CTD格式提交申報(bào)資料的申請(qǐng)人，應(yīng)按照本要求整理、提交藥學(xué)部分的研究資料和圖譜。申報(bào)資料的格式、目錄及項(xiàng)目編號(hào)不能改變。
即使對(duì)應(yīng)項(xiàng)目無相關(guān)信息或研究資料，項(xiàng)目編號(hào)和名稱也應(yīng)保留，可在項(xiàng)下注明“無相關(guān)研究內(nèi)容”或“不適用”。對(duì)于以附件形式提交的資料，應(yīng)在相應(yīng)項(xiàng)下注明“參見附件（注明申報(bào)資料中的頁碼）。
References:
[1]《藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范》2010修訂版
[2]《藥品注冊管理辦法附件二》
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