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如何搭建藥學(xué)研發(fā)質(zhì)量管理體系

嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2023-10-25 09:12

搭建藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系，各企業(yè)可以根據(jù)各自的業(yè)務(wù)范圍、業(yè)務(wù)類型、產(chǎn)品類型、產(chǎn)品研究階段等建立適宜的研發(fā)質(zhì)量管理體系；另外，關(guān)于研發(fā)質(zhì)量體系的管理范圍，各企業(yè)也是各不相同，有的企業(yè)只涉及立項(xiàng)到技術(shù)轉(zhuǎn)移至車間這個(gè)階段，即立項(xiàng)到試生產(chǎn)，有的企業(yè)研發(fā)還有符合GMP條件的中試車間，就涉及立項(xiàng)、產(chǎn)品開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、中試車間管理、臨床樣品生產(chǎn)等；本人就第二種情況在搭建研發(fā)質(zhì)量管理體系的思路、原則、過程等概述一二，以供大家參考。

首先，要明白藥品研發(fā)活動(dòng)的特點(diǎn)、目標(biāo)，藥品研發(fā)活動(dòng)具有長周期性、高風(fēng)險(xiǎn)性、不確定性、不可預(yù)見性、階段性等特點(diǎn)；在藥品研發(fā)中常采用項(xiàng)目管理的方式，以項(xiàng)目開發(fā)計(jì)劃為主線，開展技術(shù)管理、質(zhì)量管理等工作，也就要求研發(fā)質(zhì)量管理的力度、程度要與研發(fā)的階段相適應(yīng)，如果過度管理則影響研發(fā)的靈活性，如果管理不足則研發(fā)的質(zhì)量不可控，進(jìn)而影響產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)、現(xiàn)場(chǎng)核查；藥品研發(fā)的目標(biāo)簡(jiǎn)單來說就是產(chǎn)品獲得注冊(cè)批準(zhǔn)，產(chǎn)品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)；具體來講就是要識(shí)別出能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預(yù)期目的產(chǎn)品的各要素，并能持續(xù)監(jiān)控；設(shè)計(jì)產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝，使其能始終如一地提供達(dá)到預(yù)期性能，并滿足患者、醫(yī)護(hù)人員、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和內(nèi)部客戶的需求。

其次，要了解質(zhì)量管理體系、藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)概念。質(zhì)量管理體系就是根據(jù)質(zhì)量體系管理的范圍，建立一定的管理職責(zé)和程序制度，以實(shí)現(xiàn)企業(yè)的質(zhì)量目標(biāo)；搭建研發(fā)質(zhì)量管理體系，要有全局觀，對(duì)影響藥品研發(fā)、注冊(cè)質(zhì)量的所有因素，包括藥品研發(fā)、注冊(cè)質(zhì)量的全部活動(dòng)進(jìn)行管理，確保研發(fā)的藥品符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求，保障藥品研發(fā)過程的質(zhì)量和效率。

知道了藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的“是什么”，還要明白“為什么”。根據(jù)藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的范圍并結(jié)合官方機(jī)構(gòu)注冊(cè)申報(bào)、現(xiàn)場(chǎng)核查等要求，藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的目的是最大限度降低研發(fā)過程中可能的風(fēng)險(xiǎn)：科學(xué)性、規(guī)范性、真實(shí)性，保證全過程信息真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯，確保高效、靈活地達(dá)成研發(fā)目標(biāo)，最終實(shí)現(xiàn)研制現(xiàn)場(chǎng)核查達(dá)標(biāo)、研發(fā)獲得的產(chǎn)品和工藝知識(shí)滿足生產(chǎn)和注冊(cè)要求。

對(duì)藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的科學(xué)性、規(guī)范性、真實(shí)性，先簡(jiǎn)單說明以便于理解藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的重要關(guān)注點(diǎn)?？茖W(xué)性是指研究是否符合客觀實(shí)際，即論點(diǎn)是否正確，論據(jù)是否充分，數(shù)據(jù)是否可靠等；藥品研發(fā)是科學(xué)探索的過程，科學(xué)性是藥品研發(fā)質(zhì)量的關(guān)鍵，為了保證科學(xué)性，技術(shù)部門需要熟悉藥品研發(fā)的法規(guī)、指導(dǎo)原則等，并持續(xù)不斷學(xué)習(xí)新知識(shí)，并在研發(fā)過程中注重科學(xué)知識(shí)的積累。真實(shí)性是數(shù)據(jù)完整性（ALCOA+）的基本要求，也是科學(xué)性的基礎(chǔ)，要堅(jiān)持誠實(shí)守信的原則，保證研發(fā)資料、數(shù)據(jù)的真實(shí)性，官方法規(guī)、指南中也都強(qiáng)調(diào)了真實(shí)性的重要性，申報(bào)資料真實(shí)性是現(xiàn)場(chǎng)核查、有因檢查重要的判定原則。規(guī)范性是保證科學(xué)性、真實(shí)性的前提，通過對(duì)人、機(jī)、料、法、環(huán)的控制和管理，例如人員的培訓(xùn)、設(shè)備的計(jì)量和確認(rèn)、方案和報(bào)告審核、實(shí)驗(yàn)記錄的書寫要求、數(shù)據(jù)的備份和歸檔管理等，保證研發(fā)數(shù)據(jù)的真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯。

另外，搭建藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系繞不開GMP，GMP是用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學(xué)管理方法，是經(jīng)過實(shí)踐考驗(yàn)、行之有效的方法體系；在搭建藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系時(shí)，可以借鑒參考GMP，尤其是GMP有章可循、照章辦事、有案可查的實(shí)施原則，對(duì)人、機(jī)、料、法、環(huán)五要素的管理；但是，又不能照搬GMP，過度管理會(huì)影響研發(fā)的靈活性；按照研發(fā)階段，從非GMP→GMP-like→GMP，逐步加嚴(yán)，貫徹到文件和管理中，以高效、靈活地促進(jìn)研發(fā)目標(biāo)的達(dá)成與合規(guī)，不同研發(fā)階段的部分管理原則可參考下表或參考PDA TR96進(jìn)行。例如，發(fā)現(xiàn)異?；蚱顣r(shí)，在不同研發(fā)階段可采取不同的處理方式，在方法開發(fā)、處方開發(fā)、工藝開發(fā)等開發(fā)階段：在記錄中寫明異?；蚱钋闆r，必要時(shí)進(jìn)行原因調(diào)查；小試階段：詳細(xì)記錄異常或偏差情況，進(jìn)行簡(jiǎn)單的原因調(diào)查；在臨床樣品生產(chǎn)、注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查等階段產(chǎn)生的偏差，按照GMP體系，采用偏差流程，啟動(dòng)原因調(diào)查，制訂糾正和預(yù)防措施。

分類	內(nèi)容		非GMP階段	GMP-like階段	GMP階段
分類	內(nèi)容		前期開發(fā)、小試	臨床Ⅰ、臨床Ⅱ	臨床Ⅲ、工藝驗(yàn)證
質(zhì)量管理	文件管理		實(shí)驗(yàn)記錄和輔助記錄受控發(fā)放，一般為記錄本	Ⅰ期推薦使用批記錄；Ⅱ期使用經(jīng)批準(zhǔn)的文件和記錄，受控發(fā)放	批準(zhǔn)的文件和記錄，受控發(fā)放
	供應(yīng)商管理	資質(zhì)	基本信息確認(rèn)，收集各種票證	文件審計(jì)，高風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)	合格供應(yīng)商管理，合格供應(yīng)商才可使用
	供應(yīng)商管理	質(zhì)量協(xié)議	非必須	關(guān)鍵物料質(zhì)量協(xié)議	必須
	變更管理	分級(jí)	不需要	按GMP要求（關(guān)鍵、主要、微?。?/span>
	變更管理	控制	記錄	工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法及影響IND變化的發(fā)起變更，其他的記錄	發(fā)起變更，變更評(píng)估應(yīng)有對(duì)患者安全和IND申報(bào)的影響
	偏差	分級(jí)	不需要	按GMP要求分級(jí)，評(píng)估影響
	偏差	調(diào)查	記錄	影響產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全的偏差詳細(xì)調(diào)查，其他的適當(dāng)調(diào)查
	內(nèi)審		不需要	不強(qiáng)制	進(jìn)行內(nèi)審，頻率可比商業(yè)化低
物料管理	物料管理	物料放行	無需質(zhì)量放行	鑒別+關(guān)鍵屬性	原材料、輔料及內(nèi)包材應(yīng)全檢，完成鑒別+關(guān)鍵屬性后可條件放行
物料管理	物料管理	物料存儲(chǔ)	獨(dú)立倉庫或分區(qū)域存儲(chǔ)，受控的標(biāo)識(shí)
確認(rèn)與驗(yàn)證	無菌驗(yàn)證		毒理批非人體使用，不做無菌要求	人員更衣、過濾器、滅菌柜、隧道烘箱等按商業(yè)化要求	按商業(yè)化生產(chǎn)階段要求
	庫房或儲(chǔ)存冰箱等的驗(yàn)證		適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控	冰箱溫度分布驗(yàn)證，24小時(shí)溫濕度監(jiān)測(cè)，并有報(bào)警裝置	溫度分布驗(yàn)證，24小時(shí)溫濕度監(jiān)測(cè)，并有報(bào)警裝置
	運(yùn)輸驗(yàn)證		進(jìn)行溫度監(jiān)測(cè)和記錄	進(jìn)行溫度監(jiān)測(cè)和記錄	執(zhí)行運(yùn)輸驗(yàn)證
	清潔驗(yàn)證		清潔程序開發(fā)和初步確認(rèn)	實(shí)施清潔確認(rèn)，不用清潔驗(yàn)證	清潔驗(yàn)證（連續(xù)3批）

知道了藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的“是什么”，明白了“為什么”，并理解了藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系重要關(guān)注點(diǎn)、與GMP的區(qū)別和聯(lián)系，就要進(jìn)行 “怎么做”的工作?？苫谄髽I(yè)的業(yè)務(wù)范圍、產(chǎn)品類型、產(chǎn)品研發(fā)階段、組織架構(gòu)，把研發(fā)質(zhì)量體系模塊化，結(jié)合ICHQ10、FDA六大系統(tǒng)等建立。

搭建藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系采用ISO“PDCA”的理念和方法，形成完整的閉環(huán)，持續(xù)改進(jìn)，具體如下：

階段	內(nèi)容
Step 1：策劃	準(zhǔn)備：資源配置、熟悉法規(guī)要求、統(tǒng)一內(nèi)部認(rèn)識(shí)等設(shè)計(jì)：了解企業(yè)業(yè)務(wù)范圍、產(chǎn)品類型，明確組織架構(gòu)和職責(zé)權(quán)限，制定質(zhì)量方針、質(zhì)量目標(biāo)、質(zhì)量計(jì)劃，確定質(zhì)量體系類型和結(jié)構(gòu)等
Step 2：實(shí)施	確定文件體系的編寫計(jì)劃，組織落實(shí)，按計(jì)劃起草、審批、培訓(xùn)、發(fā)布、運(yùn)行體系文件
Step 3：檢查	監(jiān)控、檢查考核（自檢、管理評(píng)審等）
Step 4：改進(jìn)	問題分析、持續(xù)改進(jìn)

一、策劃階段

需要根據(jù)確定的輸入，在過程中逐步明確輸出的內(nèi)容；制定出一個(gè)企業(yè)自上而下逐級(jí)落實(shí)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量承諾實(shí)現(xiàn)的完整的管理、監(jiān)督和改進(jìn)機(jī)制。

輸入	過程	輸出
企業(yè)特點(diǎn)	確定企業(yè)業(yè)務(wù)范圍和類型：研發(fā)型、生產(chǎn)型、綜合型、CRO、CDMO等	企業(yè)情況
產(chǎn)品特點(diǎn)	確定研究產(chǎn)品的類型、研究階段	產(chǎn)品情況
組織架構(gòu)	確定設(shè)立的部門、崗位	組織架構(gòu)文件
職責(zé)	確定各部門、各崗位職責(zé)，定崗定責(zé)	職責(zé)文件
管理層承諾	高層管理者、各級(jí)管理層的作用、職責(zé)和職權(quán)	職責(zé)文件
質(zhì)量方針	高級(jí)管理者主持、制定，質(zhì)量承諾，必要時(shí)調(diào)整	方針文件
質(zhì)量目標(biāo)、計(jì)劃	明確的目標(biāo)、具體的行動(dòng)計(jì)劃、明確的考察內(nèi)容和衡量標(biāo)準(zhǔn)	目標(biāo)文件
資源配置	必要的廠房、設(shè) 施、設(shè)備、技術(shù)和人員、培訓(xùn)	資源情況
體系架構(gòu)	質(zhì)量體系的架構(gòu)、框架	架構(gòu)文件
信息溝通機(jī)制	有效的內(nèi)部信息流通機(jī)制，及時(shí)、準(zhǔn)確無誤傳遞信息	各管理文件中規(guī)定
管理評(píng)審	方式、內(nèi)容、時(shí)間和頻率，產(chǎn)品、體系的現(xiàn)狀、問題和趨勢(shì)	評(píng)審文件

備注：質(zhì)量方針、質(zhì)量目標(biāo)等文件作為指導(dǎo)思想，可根據(jù)企業(yè)情況確定正式簽批的時(shí)間。

二、實(shí)施階段

確定研發(fā)質(zhì)量管理文件體系的層級(jí)、目錄、編寫計(jì)劃，按計(jì)劃起草、審批、培訓(xùn)、發(fā)布、運(yùn)行體系文件。

文件體系的分類、層級(jí)可以參照下表進(jìn)行。

分類	文件類別	文件級(jí)別	備注
標(biāo)準(zhǔn)類	質(zhì)量手冊(cè)	一級(jí)	綱領(lǐng)性文件、管理活動(dòng)的框架、最基本的原則
	管理標(biāo)準(zhǔn)	二級(jí)	產(chǎn)品全生命周期涉及的所有管理規(guī)程
	技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)	二級(jí)	質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程等
	操作標(biāo)準(zhǔn)	三級(jí)	設(shè)備、儀器、檢驗(yàn)等工作的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及崗位職責(zé)
記錄類	記錄	四級(jí)	實(shí)驗(yàn)記錄、臺(tái)帳、卡、單、標(biāo)識(shí)、憑證等

文件體系的目錄可以參照下表進(jìn)行，編寫計(jì)劃要有明確的責(zé)任人、計(jì)劃完成時(shí)間，必要時(shí)組織一起進(jìn)行文件的審核。

模塊	名稱
質(zhì)量手冊(cè)
機(jī)構(gòu)人員	組織機(jī)構(gòu)管理規(guī)定
	培訓(xùn)、考核管理規(guī)定
	人員健康防護(hù)管理規(guī)定
質(zhì)量管理	文件系統(tǒng)管理規(guī)定
	偏差管理規(guī)定
	變更管理規(guī)定
	CAPA管理規(guī)定
	質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)定
	中試管理規(guī)定
	自檢管理規(guī)定
	外部檢查應(yīng)對(duì)管理規(guī)定
	文件管理規(guī)程
	試驗(yàn)記錄管理規(guī)程
實(shí)驗(yàn)室管理	分析方法開發(fā)管理規(guī)程
	檢驗(yàn)和報(bào)告管理規(guī)程
	OOS、OOT管理規(guī)程
	試劑試藥管理規(guī)程
	分析方法確認(rèn)、驗(yàn)證管理規(guī)程
生產(chǎn)管理	生產(chǎn)計(jì)劃管理規(guī)程
	生產(chǎn)指令管理規(guī)程
	生產(chǎn)區(qū)工作服、進(jìn)出管理規(guī)程
設(shè)施設(shè)備管理	廠房設(shè)施管理規(guī)程
設(shè)施設(shè)備管理	公用設(shè)施設(shè)備管理規(guī)程
物料管理	物料采購管理規(guī)定
物料管理	物料接收、入庫、儲(chǔ)存和發(fā)放管理規(guī)程
注冊(cè)管理	申報(bào)資料編寫、檢查、確認(rèn)及整理操作規(guī)程

備注：文件體系通常自上而下編寫，質(zhì)量手冊(cè)可待管理標(biāo)準(zhǔn)等文件編寫后再形成。

三、檢查階段

在搭建過程中就要進(jìn)行定期或不定期的監(jiān)督檢查，尤其是文件體系搭建完成的初期，要加強(qiáng)監(jiān)督檢查的頻率和范圍，并實(shí)時(shí)公布檢查結(jié)果，根據(jù)制定的考核標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行必要的獎(jiǎng)懲。

四、改進(jìn)階段

良好的質(zhì)量管理體系是動(dòng)態(tài)的、持續(xù)改進(jìn)的，要對(duì)監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)的問題，進(jìn)行原因分析，制定糾正和預(yù)防措施，最終形成高層管理層重視質(zhì)量，各級(jí)管理層持續(xù)維護(hù)改進(jìn)體系，具體崗位人員嚴(yán)格執(zhí)行、主動(dòng)參與質(zhì)量體系改進(jìn)，以產(chǎn)品質(zhì)量為先的企業(yè)質(zhì)量文化。

本人就在搭建研發(fā)質(zhì)量管理體系的思路、原則、過程等進(jìn)行了概述，觀點(diǎn)有偏頗之處，歡迎大家探討指正。

參考資料：

1、廣東省《研發(fā)注冊(cè)質(zhì)量管理指南（征求意見稿）》（2018.09發(fā)布）

2、PDA TR96

3、GMP指南質(zhì)量管理體系2023版

來源：注冊(cè)圈

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