原位凝膠（In situ hydrogel）又稱即型凝膠，是一類以溶液狀態(tài)給藥后在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，由液體固化形成半固體凝膠的制劑。根據(jù)其載體材料在體內(nèi)的原位固化機(jī)制不同，可將原位凝膠注射劑分為四類：溫度敏感型、pH敏感型、離子敏感型和原位聚合物沉淀體系等，原位凝膠給藥系統(tǒng)具有良好的組織相容性、優(yōu)良的可注射性及長時(shí)間滯留性，并且載藥量高、可緩釋給藥、受體內(nèi)環(huán)境影響較小，在藥劑學(xué)與生物技術(shù)領(lǐng)域中備受關(guān)注。
截至目前，全球一共批準(zhǔn)了 8種原位凝膠注射劑，分別屬于鎮(zhèn)痛藥、精神病藥、局麻藥等。這些藥物在疾病的治療上具有不可取代的地位，但是存在半衰期短的缺點(diǎn)，需要頻繁地注射給藥，患者順應(yīng)性極差，尤其在應(yīng)用于精神病、疼痛等疾病時(shí)。雖然這些疾病的藥物可以通過其他制劑手段獲得，比如：微球、脂質(zhì)體，但微球和脂質(zhì)體具有制備工藝復(fù)雜、難以放大等缺點(diǎn)，因此給很多藥企想步入高端注射劑具有較高的技術(shù)門檻，因此本文對(duì)已上市的注射原位凝膠產(chǎn)品的處方組成、基質(zhì)以及制備工藝進(jìn)行收集和闡述，分析總結(jié)可注射用原位凝膠的可行性和風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。
1.處方組成
通過查詢已上市產(chǎn)品說明書，得知各產(chǎn)品的處方組成如下表1，我們可以清晰地看出，可注射原位凝膠在體系中，均加入有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑種類分別為N-甲基吡咯烷酮、乙醇、苯甲醇、二甲亞砜；所采用的基質(zhì)分別有PLGA或PLA等共聚物、大豆磷脂膽堿、二油酸甘油酯、乙酸異丁酸蔗糖酯和原酸酯；其中5種藥物為皮下注射、1種為牙周給藥、1種為關(guān)節(jié)腔給藥、1種傷口給藥；該類產(chǎn)品在注射前均為流動(dòng)性液體，注射體內(nèi)后形成原位凝膠，其中不同基質(zhì)所形成原位凝膠的機(jī)制有一定差異，商品名Buvidal的產(chǎn)品形成凝膠機(jī)制是產(chǎn)品注射入體后，通過吸水形成液晶，藥物通過液晶進(jìn)行緩慢釋放；該產(chǎn)品起到主要緩釋作用的輔料是大豆磷脂膽堿和二油酸甘油酯；其他已上市產(chǎn)品均是通過有機(jī)溶劑擴(kuò)散到體內(nèi)，基質(zhì)離開有機(jī)溶劑后，載體材料沉淀形成原位凝膠達(dá)到緩慢釋放的效果。其中采用PLGA或PLA為基質(zhì)的產(chǎn)品最早在1998年獲批，采用大豆磷脂膽堿/二油酸甘油酯和乙酸異丁酸蔗糖酯為基質(zhì)的產(chǎn)品分別在2018年、2023年和2021年獲批。通過查詢Buvidal和Posimir的專利，我們初步得知Buvidal的處方組成可能為36%wt大豆磷脂膽堿、54%wt二油酸甘油酯和10%wt無水乙醇；通過該處方組成可以看出，大豆磷脂膽堿的用量在處方中的占比較大，而通過查詢FDAIIG可知，大豆磷脂在肌肉注射中，最大用量為0.9%，產(chǎn)品中處方用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于FDA IIG的用量，但該處方的優(yōu)勢(shì)在于使用的有機(jī)溶劑為無水乙醇，與NMP相比，安全性更好；Posimir的處方組成可能為12%wt布比卡因，66%wt乙酸異丁酸蔗糖酯和22%wt苯甲醇，該處方優(yōu)勢(shì)各種輔料價(jià)格低廉，所用到的有機(jī)溶劑為苯甲醇，與NMP相比，更加安全。
2.已上市可注射原位凝膠的基質(zhì)
2.1丙交酯乙交酯共聚物
聚L-乳酸和乙醇酸（PLGA）是一種以L-乳酸和乙醇酸為原料制備的脂肪族聚酯。因其具有良好的生物相容性和可完全生物降解性，在藥物緩釋材料、組織工程材料、手術(shù)縫合線等醫(yī)用領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用；丙交酯乙交酯共聚物的型號(hào)非常多，它可以根據(jù)乳酸和乙醇酸共單體比例進(jìn)行劃分，比例從85：15到50：50不等，雖然型號(hào)很多，但是大部分共聚物僅溶于NMP、二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，不溶于乙醇、苯甲醇等安全性較高的有機(jī)溶劑；因此，在制備成原位凝膠所使用的有機(jī)溶劑毒性較強(qiáng)，且所能選的有機(jī)溶劑種類有限。
目前市面上存在很多產(chǎn)品，該類產(chǎn)品包括在結(jié)構(gòu)上進(jìn)行改良，增加一定的PEG，改善其親水性問題，但其價(jià)格相對(duì)其他材料較貴，生產(chǎn)成本也是一大問題。
2.2大豆磷脂膽堿
大豆磷脂酰膽堿（PC）是一種從大豆中提取的磷脂酰膽堿，可用于脂質(zhì)體的制備，它也可作為動(dòng)物給藥的載體，大豆磷脂能溶于礦物油、植物油，大豆磷脂暴露于空氣中非常不穩(wěn)定，粉狀磷脂很容易吸濕，潮解后，容易氧化酸敗變質(zhì)，體外實(shí)驗(yàn)無溶血，無過敏反應(yīng)，該輔料價(jià)格適中，根據(jù)藥用輔料手冊(cè)介紹，如果使用非純化的卵磷脂在制劑中往往具有更大的潛在刺激性。根據(jù)專利介紹，丁丙諾啡所采用的大豆磷脂膽堿為90%PC，大豆磷脂膽堿的占比較大，推測(cè)Buvidal采用90%PC很大一個(gè)原因就是可以降低其刺激性。磷脂膽堿還有一種是蛋黃磷脂膽堿，蛋黃磷脂膽堿是從蛋黃提取出來的，性質(zhì)與大豆磷脂膽堿相當(dāng)，它們可以溶于乙醇、苯甲醇、NMP中，所能溶解的有機(jī)溶劑種類更廣，可供選擇的有機(jī)溶劑種類也更加廣泛。通過查詢CDE輔料登記，該類產(chǎn)品輔料廠家較多，可及性較好。
2.3二油酸甘油酯
二油酸甘油酯( glycerol dioleate,GDO) 為油酸甘油酯的衍生物，Johnsson 等證實(shí)單油酸二甘油酯( diglycerol monooleate，DGMO) /GDO/水體系可表現(xiàn)出液晶的性質(zhì)；據(jù)查詢藥用輔料手冊(cè)（原著第四版），未有二油酸甘油酯的輔料記載，但有單油酸甘油酯的記載，單油酸甘油酯是單油酸混合物，主要由單油酸甘油酯組成，混合有不同量的二、三甘油酯，它們由所含單油酸甘油酯的標(biāo)稱含量來定義具體見下表：
查詢專利WO2014016428A1得知，商品名丁丙諾啡原位凝膠所使用的二油酸甘油酯質(zhì)量比例如下：
即二油酸甘油酯占比為80%~97%，單油酸甘油酯和三油酸甘油酯分別占比0.9%~10.9%和1.6%~10.1%。由此可見，單油酸甘油酯和二油酸甘油酯的差異僅僅是二油酸甘油酯和單油酸甘油酯占比不同，二油酸甘油酯輔料中二油酸甘油酯占比更高；通過查詢CDE登記情況，目前國內(nèi)暫無二油酸甘油酯注射級(jí)輔料登記，因此若想采用該輔料用于注射級(jí)途徑，輔料的可及性較差。
2.4乙酸異丁酸蔗糖酯
乙酸異丁酸蔗糖酯簡稱SAIB，是一種無色、無味、無臭、透明的粘稠狀的物質(zhì)。它的組成是一個(gè)蔗糖分子中的八個(gè)羥基，其中二個(gè)被乙酸基取代，六個(gè)被異丁酸基取代所生成的一種短鏈酯，國外對(duì)其毒性作過系統(tǒng)研究，乙酸異丁酸蔗糖酯在人體內(nèi)能水解為蔗糖及脂肪酸，對(duì)人體無害，屬安全的化合物。具有良好的乳化、分散性及粘著性；因此，在食品、制紙、日化等工業(yè)部門有廣泛的用途。查詢FDA IIG數(shù)據(jù)庫，暫未查詢到關(guān)于SAIB的皮下注射用途，截止目前全球僅批準(zhǔn)一款用于注射關(guān)節(jié)腔給藥。該輔料在中國CDE已登記，但目前登記的給藥方式為口服給藥，該輔料存在的優(yōu)點(diǎn)：價(jià)格較低廉，生產(chǎn)成本較低。缺點(diǎn)：僅有關(guān)節(jié)腔給藥，暫無其他注射途徑給藥。
2.5聚原酸酯
聚原酸酯是通過單體縮聚合反應(yīng)制得，具體反應(yīng)為原酸酯單體和三元醇單體之間的酯交化反應(yīng)；它為膏狀的半固態(tài)物質(zhì)，具有表面疏水性，不溶于水，溶于四氫呋喃、二氯甲烷和環(huán)己烷等少數(shù)有機(jī)溶劑，聚原酸酯具有水解活性，所以周圍環(huán)境的濕度對(duì)其穩(wěn)定性影響較大；高分子鏈上對(duì)水敏感的原酸酯鍵，在含有水蒸汽的環(huán)境中會(huì)發(fā)生斷裂，導(dǎo)致相對(duì)分子質(zhì)量降低，本品具有良好的生物相容性和對(duì)組織的粘附性以及對(duì)藥物的阻滯釋放，可用作生物粘附性，緩控釋骨架，微球載體材料，即可作為小分子載體，也可以作為大分子載體，具有很好的緩釋效果。據(jù)查詢CDE登記號(hào)，目前該產(chǎn)品國內(nèi)暫無產(chǎn)品登記，因此在國內(nèi)可及性較差。
3.制備工藝
3.1 基質(zhì)為PLGA或PLA的共聚物原位凝膠制備工藝
通過查詢丁丙諾啡原位凝膠植入劑（商品名：Sublocade）說明書得知，該產(chǎn)品主要是由PLGA和NMP組成，給藥方式為腹部皮下注射，據(jù)專利US10198218介紹，該制備工藝是將PLGA與NMP放入瓶中，放入振動(dòng)磨機(jī)（jar mill）中，旋轉(zhuǎn)一夜或幾天，目視為澄清透明即溶解完全即得聚合物溶液，滅菌用伽馬輻射或電子束滅菌；然后將藥物與聚合物溶液混合溶解即得。
通過查詢Atridox、Eligard、Perseris這三個(gè)品種的包裝形式得知，這三個(gè)品種均是采用注射器A為原料藥，注射器B為聚合物溶液，三者均是使用前原料與聚合物溶液混合成溶液狀或者混懸狀，然后牙周給藥或者皮下給藥；
通過這4個(gè)品種的包裝形式以及制備工藝得知，該體系的制備工藝相對(duì)簡單，唯一的不足就是需要伽馬輻射或電子束滅菌。該體系的制劑還存在另一個(gè)問題制劑成品均為2~8℃存放，這樣給運(yùn)輸?shù)葞磔^大的麻煩。
3.2 基質(zhì)為大豆磷脂膽堿和二油酸甘油酯原位凝膠制備工藝
通過查詢歐盟批準(zhǔn)的丁丙諾啡緩釋植入劑（商品名：Buvidal）專利得知，Buvidal的工藝是將適量的大豆卵磷脂（PC）和乙醇稱量在玻璃瓶中，并將混合物放在搖床上，直到PC完全溶解形成透明的液體溶液，然后加入甘油二油酸酯（GDO）形成可注射的均相溶液，然后過0.22um濾膜即得。該產(chǎn)品的存放方式為室溫，包裝形式為預(yù)罐裝注射器，緩釋時(shí)長可以達(dá)到7天~1個(gè)月，緩釋時(shí)間較長，制備工藝簡單，可以通過過濾除菌即可。
3.3基質(zhì)為乙酸異丁酸蔗糖酯原位凝膠制備工藝
通過查詢布比卡因原位凝膠（商品名：Posimir）的專利（專利號(hào)：US11400019）得知，本品制備工藝僅僅將原料溶于熱的苯甲醇，溶解后加入乙酸異丁酸蔗糖酯混合均勻，過濾除菌即得。通過該工藝得知，采用乙酸異丁酸蔗糖酯為基質(zhì)制備的工藝簡單。該產(chǎn)品的包裝形式為玻璃瓶，存放方式為室溫。
綜上所述，三種體系制備的制劑工藝均較簡單。特別是采用大豆磷脂膽堿和乙酸異丁酸蔗糖酯這兩種體系，不但工藝簡單，且可以過濾除菌，這給無菌注射劑的制備帶來較大的便利，同時(shí)易于放大生產(chǎn)，并且這兩個(gè)產(chǎn)品的存放條件為室溫，不需要冷藏放置，這也給運(yùn)輸帶來較大的便利。
4.總結(jié)與展望
通過處方組成、制備工藝以及基質(zhì)材料的介紹，我們初步得知原位凝膠技術(shù)處方及制備工藝均較簡單，容易放大，特別是采用磷脂膽堿和乙酸異丁酸蔗糖酯的材料所制備的工藝可以通過過濾除菌，這給注射無菌添加了一份保障。
不過該項(xiàng)技術(shù)也存在一定的缺點(diǎn)，所能使用的基質(zhì)材料有限，其中可及性較好的基質(zhì)有丙交酯乙交酯共聚物、磷脂膽堿、乙酸異丁酸蔗糖酯，但乙酸異丁酸蔗糖酯目前僅有關(guān)節(jié)腔給藥，且無其他注射給藥途徑，若想改用其他注射途徑還是存在一定的風(fēng)險(xiǎn)；丙交酯乙交酯共聚物雖然安全、可及性好，但采用該輔料所使用的有機(jī)溶劑種類有限，而且型號(hào)較多，價(jià)格差異較大，輔料的選型也是一大難點(diǎn)；磷脂膽堿/二油酸甘油酯體系雖好，但二油酸甘油酯目前國內(nèi)暫無注射給藥途徑的輔料，因此需要尋找可以注射安全性較好的替代輔料進(jìn)行研究，同時(shí)磷脂膽堿易吸濕，易氧化，穩(wěn)定性也是需要考慮的關(guān)鍵因素。
綜上所述，雖然技術(shù)存在一定的缺陷，但總體工藝簡單，易于放大，因此隨著輔料的發(fā)展，我相信該項(xiàng)技術(shù)在制藥企業(yè)中具有較好的發(fā)展前景。
參考文獻(xiàn)：
[1]鹽酸多西環(huán)素（商品名：Atridox）的說明書
[2]醋酸亮丙瑞林（商品名：Eligard）的說明書
[3]利培酮（商品名：Perseris）的說明書
[4]丁丙諾啡（商品名：Sublocade）的說明書
[5]丁丙諾啡（商品名：Buvidal）的說明書
[6]布比卡因（商品名：Posimir）的說明書
[7]專利US10198218
[8]專利WO2014016428A1
[9]專利US11400019
[10]藥用輔料手冊(cè)（原著第四版）
[11]藥劑輔料大全-羅明生高天惠（第二版 2006年）
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