藥品委托生產(chǎn)，是指藥品生產(chǎn)企業(yè)(以下稱委托方）在因技術(shù)改造暫不具備生產(chǎn)條件和能力或產(chǎn)能不足暫不能保障市場供應(yīng)的情況下，將其持有藥品批準(zhǔn)文號(hào)的藥品委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)(以下稱受托方)全部生產(chǎn)的行為，不包括部分工序的委托加工行為（《藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第36號(hào)）。
近日國家藥監(jiān)局出臺(tái)了關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告，公告從委托生產(chǎn)的許可管理、質(zhì)量管理、監(jiān)督管理等方面對(duì)委托生產(chǎn)進(jìn)行了嚴(yán)格規(guī)定，目的是進(jìn)一步落實(shí)MAH委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任，更好地保障藥品全生命周期質(zhì)量安全。本文結(jié)合平時(shí)工作實(shí)踐，談?wù)勊幤肺猩a(chǎn)的體會(huì)。
一、受托雙方如何辦理委托生產(chǎn)
1、委托方提出申請(qǐng)辦理B證。委托方所在地省級(jí)藥監(jiān)部門應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格審查委托方的申請(qǐng)材料，按照評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)開展現(xiàn)場檢查，重點(diǎn)檢查申請(qǐng)人關(guān)鍵崗位人員配備和在職在崗情況、質(zhì)量管理體系建設(shè)和運(yùn)行情況、對(duì)委托生產(chǎn)的管理情況等內(nèi)容，確認(rèn)申請(qǐng)人具備履行藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任的能力。符合規(guī)定的，核發(fā)B證。
2、受托方申請(qǐng)辦理C證。受托方所在地省級(jí)藥監(jiān)部門應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格審查企業(yè)接受委托生產(chǎn)的申請(qǐng)材料，并按照藥品GMP符合性檢查有關(guān)要求組織開展現(xiàn)場檢查，出具藥品GMP符合性檢查告知書，核發(fā)C證。
3、變更生產(chǎn)地址
（1）委托雙方在同一個(gè)省的，MAH應(yīng)當(dāng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第六條和《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第二節(jié)及相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則提交相關(guān)材料，受托方應(yīng)當(dāng)配合持有人提供相關(guān)材料。省級(jí)藥監(jiān)部門應(yīng)當(dāng)對(duì)持有人提交的申請(qǐng)材料進(jìn)行審查，并對(duì)受托方生產(chǎn)藥品的車間和生產(chǎn)線開展現(xiàn)場檢查，作出持有人變更生產(chǎn)地址的決定。
（2）委托雙方不在同一個(gè)省的，受托方應(yīng)當(dāng)通過所在地省級(jí)藥監(jiān)部門對(duì)受托方生產(chǎn)藥品的車間和生產(chǎn)線的現(xiàn)場檢查，配合持有人提供相關(guān)申請(qǐng)材料。持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)對(duì)持有人提交的申請(qǐng)材料進(jìn)行審查，并結(jié)合受托方所在地省級(jí)藥監(jiān)部門出具的現(xiàn)場檢查結(jié)論，作出持有人變更生產(chǎn)地址的決定。
注：有的省局優(yōu)化審批程序，申請(qǐng)辦證和變更可同步進(jìn)行。
4、對(duì)于在新建車間或者新建生產(chǎn)線受托生產(chǎn)的、尚未獲得上市許可的品種，可以根據(jù)許可檢查的結(jié)果出具是否同意受托生產(chǎn)的意見。根據(jù)受托方所在地省級(jí)藥監(jiān)部門出具的同意受托生產(chǎn)的意見，委托方所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門可以受理B證核發(fā)申請(qǐng)或者相關(guān)變更申請(qǐng)。
5、根據(jù)藥品上市注冊(cè)需要，新核發(fā)的B證暫無產(chǎn)品取得上市許可的，應(yīng)在其生產(chǎn)范圍后標(biāo)注“（僅限注冊(cè)申報(bào)使用）”。如上市許可未獲批準(zhǔn)的，省級(jí)藥監(jiān)部門應(yīng)當(dāng)督促申請(qǐng)人在6個(gè)月內(nèi)申請(qǐng)注銷藥品生產(chǎn)許可證或者申請(qǐng)核減相關(guān)生產(chǎn)范圍。
6、委托生產(chǎn)無菌藥品的，持有人的生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人均應(yīng)當(dāng)具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少三年無菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。委托生產(chǎn)中藥注射劑、多組分生化藥的，持有人的生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具備同類型制劑產(chǎn)品三年以上生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)；產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具有近五年連續(xù)生產(chǎn)銷售記錄，且未發(fā)生過嚴(yán)重不良反應(yīng)和抽檢不合格的情況；受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備同類型制劑產(chǎn)品近三年連續(xù)生產(chǎn)的記錄。
注：從這點(diǎn)看，新注冊(cè)的中藥注射劑、多組分生化藥物委托的可能性較小，因需五年連續(xù)生產(chǎn)銷售記錄。
7、受托方如有本公告規(guī)定的不良信用記錄情形的，MAH應(yīng)當(dāng)向所在地省級(jí)藥監(jiān)部門如實(shí)報(bào)告，并提交MAH對(duì)受托方藥品GMP符合情況的現(xiàn)場審核報(bào)告、對(duì)受托方檢驗(yàn)?zāi)芰Φ脑u(píng)估報(bào)告以及對(duì)受托方前期違法違規(guī)行為整改情況的評(píng)估報(bào)告。在委托生產(chǎn)藥品期間，MAH還應(yīng)當(dāng)每年向所在地省級(jí)藥監(jiān)部門定期提交上述審核報(bào)告和評(píng)估報(bào)告；MAH還要派員駐廠對(duì)委托生產(chǎn)過程進(jìn)行管理，確保生產(chǎn)過程持續(xù)符合藥品GMP及法規(guī)要求。
二、MAH如何加強(qiáng)質(zhì)量管理
1、MAH應(yīng)當(dāng)設(shè)立獨(dú)立的質(zhì)量管理部門，履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的職責(zé)。配備足夠數(shù)量并具有適當(dāng)資質(zhì)（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)）的管理和操作人員，明確規(guī)定每個(gè)部門和每個(gè)崗位的職責(zé)。建立覆蓋藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理體系和完整的文件體系。應(yīng)當(dāng)對(duì)受托方進(jìn)行評(píng)估，對(duì)受托方的條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進(jìn)行現(xiàn)場考核，確認(rèn)其具有完成受托工作的能力，按規(guī)定與受托方簽訂質(zhì)量協(xié)議和委托生產(chǎn)協(xié)議，并監(jiān)督受托方嚴(yán)格執(zhí)行協(xié)議，可對(duì)受托方進(jìn)行現(xiàn)場審核和抽查檢驗(yàn)（本辦法第十五條）。受托方不得將接受委托生產(chǎn)的藥品再次委托第三方生產(chǎn)。
2、MAH應(yīng)當(dāng)對(duì)物料供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估批準(zhǔn)，定期對(duì)主要物料供應(yīng)商的質(zhì)量管理體系進(jìn)行現(xiàn)場審核。規(guī)定物料的采購、檢驗(yàn)、放行、生產(chǎn)和質(zhì)量控制（包括中間控制）由何方負(fù)責(zé)，并按規(guī)定嚴(yán)格執(zhí)行。
3、MAH應(yīng)當(dāng)審核、制定批準(zhǔn)產(chǎn)品工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)。向受托方提供委托生產(chǎn)藥品的技術(shù)和質(zhì)量文件，確認(rèn)受托方具有受托生產(chǎn)的條件和能力，使受托方能夠按照藥品注冊(cè)和其他法定要求正確實(shí)施所委托的相關(guān)操作。委托生產(chǎn)期間，MAH應(yīng)當(dāng)對(duì)委托生產(chǎn)的全過程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督，負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)藥品的批準(zhǔn)放行。對(duì)于同一生產(chǎn)線生產(chǎn)其他產(chǎn)品的，委托雙方應(yīng)當(dāng)制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。
4、MAH應(yīng)當(dāng)建立產(chǎn)品放行操作規(guī)程，明確出廠放行的標(biāo)準(zhǔn)、條件，明確實(shí)由何方對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)，如由受托方進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)對(duì)受托方的條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進(jìn)行現(xiàn)場考核，對(duì)檢驗(yàn)的全過程進(jìn)行監(jiān)督，并對(duì)藥品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果、關(guān)鍵生產(chǎn)記錄和偏差控制情況、放行文件進(jìn)行審核，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可放行，并有相應(yīng)的記錄。
5、MAH應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，制定內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理要求，對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評(píng)估和管理，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)開展相關(guān)研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證后，確定變更管理類別，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或者在年度報(bào)告中載明。
6、MAH應(yīng)當(dāng)建立CAPA系統(tǒng)，對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取CAPA；建立實(shí)施CAPA的操作規(guī)程，內(nèi)容應(yīng)符合藥品GMP要求。
7、受托方應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行質(zhì)量協(xié)議和委托生產(chǎn)協(xié)議，積極配合持有人的現(xiàn)場審核和抽查檢驗(yàn)，并提供相關(guān)的材料。
三、藥監(jiān)部門如何進(jìn)行監(jiān)督管理
1、督促M(fèi)AH開展全面自查。自查重點(diǎn)為覆蓋藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程質(zhì)量管理體系的建立情況；組織機(jī)構(gòu)建立及關(guān)鍵崗位人員配備情況；對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系定期審核情況。
2、省級(jí)藥監(jiān)部門根據(jù)藥品監(jiān)管的實(shí)際需要，制定藥品質(zhì)量抽查檢驗(yàn)計(jì)劃，明確抽查檢驗(yàn)?zāi)繕?biāo)和重點(diǎn)；可以組織對(duì)原料藥、相關(guān)輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器質(zhì)量進(jìn)行抽查檢驗(yàn)。持有人應(yīng)當(dāng)配合藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督檢查和抽查檢驗(yàn)，并配合對(duì)相關(guān)方的延伸檢查。
3、對(duì)于委托方和受托方不在同一省、自治區(qū)、直轄市的，委托方所在地省級(jí)藥監(jiān)部門可以聯(lián)合受托方所在地省級(jí)藥監(jiān)部門組織對(duì)受托方受托生產(chǎn)情況進(jìn)行延伸檢查。
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