1、ICHQ3A/Q3B限度來(lái)源
殘留溶劑、元素雜質(zhì)都是根據(jù)每日允許的最大攝入量PDE來(lái)計(jì)算限度，即PDE/日劑量；致突變雜質(zhì)是根據(jù)TTC的可接受攝入量（Haber法則）計(jì)算。那么在ICH Q3A/Q3B中有機(jī)雜質(zhì)限度是根據(jù)最大日攝入量來(lái)計(jì)算嗎？最大日攝入量是多少？
在ICH M7中日攝入量1mg（如下圖），是認(rèn)為雜質(zhì)無(wú)需進(jìn)行遺傳毒性檢測(cè)；這個(gè)1mg是否是ICH Q3A/Q3B中的最大日攝入量？
2、ICH Q3A/Q3B限度
API限度
制劑限度
API中雜質(zhì)限度計(jì)算-舉例
口服每日2次，每次250mg:每日最大劑量是500mg
鑒定限，如按照每天攝入量1mg計(jì)算：1mg/500mg*100%=0.2%
取限度低者，故鑒定限為0.10%
3、ICH Q3A/Q3B限度分段計(jì)算
根據(jù)上述計(jì)算，限度分段如下
API限度
經(jīng)查詢文獻(xiàn)：Management of organic impurities in small molecule medicinal products: Deriving safe limits for use in early development
ICH Q3A每天最大攝入量1mg/天=50kg*0.02mg/kg/天；
這篇文獻(xiàn)概述了95%的化學(xué)物質(zhì)
NOEL＞0.22mg/kg/天、0.038mg/kg/天；這個(gè)NOEL 是0.02mg/kg/天的2-11倍
且這篇文獻(xiàn)建議：在研發(fā)早期，以1mg日最大允許攝入量和Haber公式計(jì)算，5mg/天或0.7%（取限度低）（＜6月）可作為研發(fā)早期雜質(zhì)限度
制劑限度
思考
1.雜質(zhì)限度是按照日劑量分段控制，日攝入劑量低，相對(duì)雜質(zhì)攝入量也會(huì)低些
2.API中雜質(zhì)是以0.10%、0.15%、1mg/天取低值來(lái)控制；總體是綜合了百分比和日最大攝入量（取低值）控制
3.制劑中雜質(zhì)分段更細(xì)，主要是制劑雜質(zhì)限度有0.10%、0.15%、0.2%、0.5%、1.0%；綜合百分比和日最大攝入量（取低值）控制，界定限度是按照劑量是鑒定限度的10倍來(lái)控制
4.由于各產(chǎn)品毒性不同，所以ICH Q3A/Q3B并未固定日最大安全攝入量，而是以劑量分段考慮
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
