1.化學(xué)藥品變更內(nèi)包材屬于中等變更的情形，是否可以在生產(chǎn)原批準(zhǔn)包材的藥品時(shí)，僅采用新包材包裝少量樣品進(jìn)行研究申報(bào)？
答：《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中規(guī)定，對(duì)于此類變更需進(jìn)行包裝工藝驗(yàn)證。另外還規(guī)定，變更研究驗(yàn)證建議采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模樣品；如采用中試規(guī)模樣品，應(yīng)提供充分的依據(jù)。為保證變更后包裝工藝的持續(xù)穩(wěn)定，建議采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的樣品進(jìn)行研究申報(bào)。
2.某化藥注射劑膠塞由裸塞變更為覆膜塞，是否歸屬中等變更？
答：該變更涉及注射劑直接接觸藥品的包裝材料，一般歸屬重大變更。
3.某車間藥品為安瓿瓶包裝的小容量注射液，擬增加安瓿瓶供應(yīng)商，能否按照中等變更申報(bào)備案？該車間涉及多種藥品、多個(gè)規(guī)格，是否均需要進(jìn)行研究？
答：《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定變更注射劑包裝材料和容器的供應(yīng)商為中等變更，故增加同材質(zhì)的安瓿瓶供應(yīng)商可以按照備案進(jìn)行申報(bào)。由于不同品種其特性不可能完全相同，即使增加使用的是相同供應(yīng)商的安瓿瓶，對(duì)藥品的影響也不可能完全相同，故每個(gè)品種均需進(jìn)行充分的研究驗(yàn)證。對(duì)于多規(guī)格藥品，若不同規(guī)格的原輔料比例基本一致且藥液濃度相同，可選擇某個(gè)有代表性的規(guī)格進(jìn)行研究（需同時(shí)提供選擇的依據(jù)和理由）；若原輔料比例不一致或藥液濃度不同，原則上應(yīng)對(duì)每個(gè)規(guī)格均進(jìn)行研究。
4.某化藥片劑批準(zhǔn)時(shí)采用鋁塑板包裝，擬在鋁塑板外面增加復(fù)合膜袋，是否歸屬中等變更？
答：申請(qǐng)人首先應(yīng)進(jìn)行充分分析評(píng)估，明確增加復(fù)合膜袋的原因。一般情況下，在鋁塑板外面增加復(fù)合膜袋這類已在口服固體制劑中廣泛應(yīng)用的次級(jí)包裝，對(duì)保障藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性能起到有益的作用。根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等的規(guī)定可歸屬微小變更。
5.某化藥片劑在批準(zhǔn)時(shí)采用鋁塑板包裝，且鋁塑板外套復(fù)合膜袋?，F(xiàn)擬去除復(fù)合膜袋，是否歸屬中等變更？
答：一般認(rèn)為，采用上述包裝形式是經(jīng)過充分評(píng)估和研究驗(yàn)證的，證明采用該種包裝形式才能夠有效保障藥品有效期內(nèi)質(zhì)量符合規(guī)定；同時(shí)，《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》也規(guī)定去除對(duì)藥品提供額外保護(hù)的次級(jí)包裝（如高阻隔性外袋）為重大變更。建議慎重考慮該類變更。
6.某瓶裝化藥片劑，擬在瓶中增加藥棉或紙條，是否需要備案？
答：藥棉或紙條屬于與藥品直接接觸的填充物，可以按照中等變更申報(bào)備案。建議關(guān)注其合法來源。
7.某化藥片劑，擬采用塑料瓶包裝，是否需要做開啟后的穩(wěn)定性研究？
答：對(duì)于制劑開啟后的穩(wěn)定性研究，我國(guó)已出臺(tái)的指導(dǎo)原則已有相關(guān)規(guī)定，比如《中國(guó)藥典》2020年版通則“原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”規(guī)定“有些藥物制劑應(yīng)考慮考察臨用時(shí)配制和使用過程中的穩(wěn)定性”；《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定“對(duì)臨用現(xiàn)配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應(yīng)根據(jù)其具體的臨床使用情況，進(jìn)行配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗(yàn)”、“放置條件和研究時(shí)間的長(zhǎng)短應(yīng)充分考慮制劑的貯藏、運(yùn)輸和使用的整個(gè)過程”。申請(qǐng)人應(yīng)充分發(fā)揮主體責(zé)任，基于對(duì)藥品性質(zhì)的深刻理解，按照上述指導(dǎo)原則等的規(guī)定對(duì)藥品開啟后使用的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)估與研究。
8.申報(bào)備案存在的典型問題
（1）未提供變更后包裝材料和容器的相關(guān)證明性材料，如：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包材登記情況、出入廠檢驗(yàn)報(bào)告等。
（2）未提供變更前后包材相關(guān)特性的對(duì)比研究資料，如：水蒸氣透過量、氧氣透過量等。
（3）擬變更包材在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心原輔包登記平臺(tái)的登記狀態(tài)為“I”。
（4）某藥品申請(qǐng)?jiān)诓Ａ績(jī)?nèi)增加干燥劑、襯紙等，但未提供干燥劑、襯紙等相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及登記（或批準(zhǔn)）信息。
（5）未提供擬變更產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，無法對(duì)變更相關(guān)的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究項(xiàng)目是否全面進(jìn)行評(píng)價(jià)。
（6）未提供變更后包裝形式的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗(yàn)證資料；或者工藝驗(yàn)證非商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模，且未提供充足的評(píng)估依據(jù)。
（7）穩(wěn)定性研究用樣品不是商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品，僅在已批準(zhǔn)的包裝形式產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，采用新包材/新包裝規(guī)格生產(chǎn)少量滿足穩(wěn)定性研究用樣品數(shù)量的產(chǎn)品，進(jìn)行穩(wěn)定性研究，未提供充足的評(píng)估依據(jù)。
（8）變更注射劑包材供應(yīng)商，未對(duì)變更前后粒料組成進(jìn)行對(duì)比分析，未提供包材相容性研究資料。
（9）包材相容性研究資料不完整，如：未進(jìn)行提取試驗(yàn)或者穩(wěn)定性考察期間的遷移試驗(yàn)，未對(duì)檢測(cè)方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證等。
（10）變更注射劑包裝材料和容器的尺寸、形狀，但未提供密封性驗(yàn)證資料。
（11）變更注射劑包裝容器供應(yīng)商、尺寸、形狀，變更后產(chǎn)品穩(wěn)定性考察過程中不溶性微粒增長(zhǎng)趨勢(shì)較變更前明顯，未結(jié)合包材相容性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行合理分析。
（12）變更凍干粉針劑西林瓶尺寸/形狀，但未對(duì)可能發(fā)生的關(guān)聯(lián)變更做出說明及評(píng)估（如：是否關(guān)聯(lián)到凍干工藝參數(shù)等的變更）。
（13）某粉針劑西林瓶尺寸擬從10ml變更為7ml。根據(jù)其說明書用法用量，該藥品臨床使用時(shí)需將10ml氯化鈉注射液加入到西林瓶中用于溶解藥物。變更后瓶子容量與說明書用法用量不匹配。
（14）某藥品擬去除對(duì)藥品提供額外保護(hù)作用的包材（如干燥劑等），但穩(wěn)定性考察過程中發(fā)現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)較去除前有增加趨勢(shì)，對(duì)保障藥品質(zhì)量不利。
（15）變更后樣品出現(xiàn)超鑒定限的新增雜質(zhì)，不符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求。
（16）未提供變更前后樣品的穩(wěn)定性對(duì)比研究資料，不符合《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》要求。
（17）質(zhì)量研究中檢測(cè)項(xiàng)目不全，或部分檢測(cè)項(xiàng)目未按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)（如檢測(cè)方法與標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不一致等）。
（18）擬變更產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較低，申請(qǐng)人未按現(xiàn)行技術(shù)要求進(jìn)行研究。如：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)項(xiàng)，申請(qǐng)人在質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究中未增加有關(guān)物質(zhì)的研究且未說明原因和理由。
（19）變更前后樣品穩(wěn)定性考察指標(biāo)不全，如缺少有關(guān)物質(zhì)、溶出度等。
（20）某化藥膠囊劑，變更每板膠囊的粒數(shù)，按《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》屬于微小變更，無需申報(bào)備案。
（21）某塑料瓶裝化藥，原包裝規(guī)格為50片/瓶，擬增加100片/瓶包裝規(guī)格，但未按相關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)定提供使用中（開啟后）穩(wěn)定性研究資料。
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