摘要
近年來, 我國(guó)采取一系列措施鼓勵(lì)兒童用藥研發(fā)生產(chǎn), 滿足兒童用藥需求。兒童因其生理和心理發(fā)育特點(diǎn), 在不良感覺的耐受性方面與成人不同, 口感不佳所導(dǎo)致的不良用藥行為風(fēng)險(xiǎn)在兒童也相應(yīng)增高, 因此良好口感在兒童用藥開發(fā)時(shí)具有更強(qiáng)的臨床意義與價(jià)值。2022年11月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《兒童用藥口感設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》, 本文將結(jié)合《指導(dǎo)原則》內(nèi)容, 就其撰寫背景、相關(guān)審評(píng)考慮予以介紹, 以期為兒童用藥口感設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)提供參考, 助力兒童用藥研發(fā)。
口服給藥是目前臨床最常用的給藥方式。患者服藥的口感是影響口服制劑臨床應(yīng)用的重要因素之一, 不良口感可能影響患者服藥耐受性和依從性, 甚至導(dǎo)致給藥中斷, 從而難以發(fā)揮藥物理想的治療作用, 還可能導(dǎo)使得患者體內(nèi)藥物暴露量不穩(wěn)定, 從而帶來安全性隱患。因此, 口感研究是藥物研發(fā)和評(píng)價(jià)中重要一環(huán)。兒童在不良感覺的耐受性方面有別于成人, 口感不佳所導(dǎo)致的不良用藥行為風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增高, 相比于成人用藥, 兒童用藥口感評(píng)價(jià)具有更強(qiáng)的臨床意義與價(jià)值, 逐漸成為該類藥品臨床價(jià)值綜合評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容。
近年來國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)在兒童用藥口感方面積累了一定研究與評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn), 人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH)于2017年發(fā)布了《ICH E11(R1): Addendum to ICH E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in The Pediatric Population》[1]、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)于2006年發(fā)布了《Reflection paper: Formulations of choice for the paediatric population》[2]、2013年發(fā)布了《Guideline on pharmaceutical development of medicines for paediatric use》[3], 以及我國(guó)2020年12月發(fā)布了《兒童用藥(化學(xué)藥品)藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則(試行)》[4]等。
我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(以下簡(jiǎn)稱藥審中心)在充分收集兒童用藥口感研究的科學(xué)證據(jù), 與學(xué)術(shù)界和工業(yè)界充分探討基礎(chǔ)上, 于2022年11月發(fā)布了《兒童用藥口感設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[5](以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》), 本文將結(jié)合《指導(dǎo)原則》內(nèi)容, 就其撰寫背景、相關(guān)思考及現(xiàn)有審評(píng)經(jīng)驗(yàn)予以介紹。
一、兒童用藥口感研究的整體考慮
《指導(dǎo)原則》中將“口感”定義為與制劑的劑型、質(zhì)地、容積或體積(大小和形狀)、氣味、味道、余味等相關(guān), 涉及易吞咽性和適口性兩個(gè)核心評(píng)價(jià)維度, 這也是當(dāng)前口感研究的兩個(gè)核心評(píng)價(jià)維度, 常被看作是患者可接受性評(píng)價(jià)的重要組成部分[6]?！吨笇?dǎo)原則》中, 現(xiàn)階段兒童用藥的良好口感定位包括具有中性味道(可以理解為沒有特殊味道或無味道)或具有普遍可接受的味道、易于吞咽, 并且與服藥相關(guān)的口腔殘留感受持續(xù)時(shí)間短且不會(huì)引起明顯不適?；谏鲜龆ㄎ? 兒童用藥口感研究的主要目的是減少兒童患者服藥期間的不舒適感受。同時(shí)應(yīng)關(guān)注, 要盡可能避免由于誘惑性口感可能導(dǎo)致的自主覓藥行為和誤用風(fēng)險(xiǎn)。
口感研究的一般原則在兒童與成人用藥之間并無本質(zhì)差異, 主要是以制劑矯掩味策略、相應(yīng)體外試驗(yàn)結(jié)果、成人口感評(píng)價(jià)結(jié)果為基礎(chǔ), 以動(dòng)物味覺實(shí)驗(yàn)結(jié)果等作為支持性依據(jù)或補(bǔ)充, 在目標(biāo)人群(通常為兒童)開展口感評(píng)價(jià)的臨床研究以驗(yàn)證目標(biāo)人群口感設(shè)計(jì)的合理性。
口感研究的整體過程如下：首先在藥物處方開發(fā)期間, 可以通過藥學(xué)工藝手段例如選擇合適的矯掩味技術(shù)等、使用體外評(píng)估方法(如電子舌)和/或成人口嘗試驗(yàn)對(duì)成分搭配的感官特性進(jìn)行考察, 也可以考慮在非臨床研究中開展動(dòng)物偏好實(shí)驗(yàn)或短暫攝取味覺測(cè)試等, 初步達(dá)到避免制劑明顯不良口感的目的。之后在目標(biāo)治療人群開展口感評(píng)估的臨床研究以驗(yàn)證口感設(shè)計(jì)不可省略, 該臨床研究可以是單獨(dú)設(shè)計(jì)的以口感評(píng)價(jià)為目的的試驗(yàn), 也可以是在目標(biāo)治療人群常規(guī)開展的臨床試驗(yàn)中增加口感評(píng)價(jià)的目的與指標(biāo), 以驗(yàn)證口感設(shè)計(jì)的合理性。
通常制劑相關(guān)因素的研究, 越靠近使用端, 解決問題的難度越大, 成本也會(huì)相應(yīng)提高。因此口感研究應(yīng)盡早啟動(dòng), 建議在處方開發(fā)期間將口感與其他制劑相關(guān)因素(如劑型和劑量, 輔料的類型和安全性, 制備工藝等)一起進(jìn)行選擇和考慮[7]?！吨笇?dǎo)原則》建議, 對(duì)于兒童專用口服制劑, 在保證安全性的前提下, 口感研究(包括成人口嘗試驗(yàn))應(yīng)盡量在擬開發(fā)藥品進(jìn)入療效確證性試驗(yàn)前完成, 以保證如果出現(xiàn)不良口感相關(guān)問題, 不會(huì)影響確證性試驗(yàn)中的依從性；同時(shí), 若研究使用的是擬開發(fā)藥品良好口感設(shè)計(jì)的最終制劑形式, 也可以通過該臨床試驗(yàn)進(jìn)一步獲得支持口感評(píng)價(jià)的臨床研究證據(jù)。對(duì)于同時(shí)用于兒童和成人的口服制劑, 建議在制劑藥學(xué)開發(fā)階段即考慮在滿足成人口感要求的基礎(chǔ)上達(dá)到兒童口感的可接受性；在進(jìn)入兒童臨床研究階段前, 最好已經(jīng)獲得支持初步評(píng)估的體外味覺評(píng)價(jià)結(jié)果或成人口嘗試驗(yàn)結(jié)果；這樣可以在兒童臨床研究階段進(jìn)行兒童口嘗試驗(yàn)。
二、兒童用藥口感評(píng)估的具體研究方法
2.1 不同劑型產(chǎn)品的口感研究特點(diǎn)
2020年發(fā)布的《兒童用藥(化學(xué)藥品)藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則(試行)》[4]已對(duì)不同劑型開發(fā)的口感特點(diǎn)及評(píng)價(jià)思路已有闡述。《指導(dǎo)原則》也在“三(三)”項(xiàng)下附表中列出了不同劑型的口感特點(diǎn)及評(píng)價(jià)思路供申請(qǐng)人參考。在開發(fā)兒童用藥產(chǎn)品時(shí), 建議首先參考《兒童用藥(化學(xué)藥品)藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則(試行)》[4], 根據(jù)目標(biāo)治療人群特點(diǎn)選擇適宜的制劑劑型, 之后再針對(duì)具體劑型設(shè)計(jì)口感研究策略。
對(duì)于吞咽前狀態(tài)為片劑或膠囊劑的制劑, 其口感評(píng)價(jià)的重點(diǎn)是易吞咽性評(píng)價(jià), 適口性可不作為評(píng)價(jià)內(nèi)容；對(duì)于需在吞咽前進(jìn)行咀嚼的制劑, 需進(jìn)行易吞咽性評(píng)價(jià)和適口性評(píng)價(jià)；對(duì)于吞咽前狀態(tài)(包括經(jīng)溶劑或唾液分散溶解后狀態(tài))為真溶液劑或混懸型溶液劑的制劑, 其口感評(píng)價(jià)的重點(diǎn)為適口性評(píng)價(jià), 易吞咽性可不作為評(píng)價(jià)內(nèi)容。
2.2 用于評(píng)估兒童用藥口感的臨床研究考慮
《指導(dǎo)原則》中介紹了兒童口感研究的具體方法供申請(qǐng)人參考：易吞咽性評(píng)價(jià)方法主要是兒童易吞咽性評(píng)估試驗(yàn)；適口性評(píng)價(jià)方法包括藥學(xué)掩味技術(shù), 體外味覺評(píng)價(jià)(如基于分析方法的味道定量評(píng)價(jià)/體外溶出試驗(yàn)、使用味覺傳感器定量評(píng)價(jià)味道/電子舌技術(shù)), 動(dòng)物偏好實(shí)驗(yàn)和短暫攝取味覺測(cè)試, 成人口嘗試驗(yàn), 兒童口嘗試驗(yàn), 以及臨床試驗(yàn)中依從性和覓藥行為評(píng)價(jià)等。
需要注意的是, 在兒童用藥口感研究過程中的臨床研究不可用藥學(xué)或非臨床手段替代, 以下就易吞咽性和適口性的臨床研究進(jìn)行介紹。
2.2.1 易吞咽性的臨床研究
開展兒童易吞咽性評(píng)估試驗(yàn)時(shí), 研究人群通常為制劑的目標(biāo)治療人群?？梢圆捎迷谀繕?biāo)治療人群常規(guī)開展的臨床試驗(yàn)中增加易吞咽性指標(biāo)作為次要終點(diǎn)的研究設(shè)計(jì), 或者是單獨(dú)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行易吞咽性評(píng)估。無論采用何種設(shè)計(jì), 應(yīng)至少包括20例可評(píng)價(jià)樣本, 并按照目標(biāo)治療人群的年齡段跨度合理分配和適當(dāng)增加樣本。長(zhǎng)期服藥制劑通常無須進(jìn)行連續(xù)給藥評(píng)估, 單次給藥足以滿足易吞咽性評(píng)價(jià)要求。在單次給藥評(píng)估時(shí)建議采用同一受試者不同時(shí)點(diǎn)進(jìn)行兩次重復(fù)測(cè)量的方法以減少偏倚。
研究方法最常用的是直接觀察法, 即在給藥后檢查兒童的口腔, 采用“是”或“否”達(dá)到“完全吞咽”的標(biāo)準(zhǔn)為判斷進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估前應(yīng)先設(shè)置“完全吞咽”的標(biāo)準(zhǔn), 可以根據(jù)目標(biāo)治療人群的疾病特征、服藥配合度、服藥情境或條件(如有無醫(yī)護(hù)人員或看護(hù)者輔助)等, 對(duì)服藥后制劑位置、送服溶劑性質(zhì)和容積(或體積)、完成吞咽所需的時(shí)間、有無窒息反射或嗆咳等進(jìn)行具體規(guī)定。對(duì)于不同受試人群和使用條件藥品, “完全吞咽”的標(biāo)準(zhǔn)可能有差異, 例如, 對(duì)于吞咽功能已發(fā)育完全的患兒且疾病本身不影響吞咽功能時(shí), 單次溫水送服成功作為“完全吞咽”標(biāo)準(zhǔn)具有合理性；但若采用2次及以上溫水送服成功作為“完全吞咽”標(biāo)準(zhǔn), 其合理性值得關(guān)注。當(dāng)滿足“完全吞咽”標(biāo)準(zhǔn)的受試者比例達(dá)到90%以上, 且無受試者發(fā)生窒息反射或咳嗽, 兩次重復(fù)測(cè)量結(jié)果具有一致性時(shí), 可視為易吞咽性良好。
2.2.2 適口性的臨床研究
口嘗試驗(yàn)設(shè)計(jì)可參考食品行業(yè)中廣泛應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)化感官分析技術(shù), 結(jié)合具體的研發(fā)需求選擇適宜的評(píng)價(jià)方法。常見的口嘗評(píng)價(jià)方法包括但不限于：視覺模擬評(píng)分法(visual analog scoring, VAS)、排序評(píng)分法(integrated score evaluation method, ISEM)、模糊數(shù)學(xué)綜合評(píng)價(jià)法(fuzzy synthetic evaluation method, FSEM)、單一樣品對(duì)照評(píng)價(jià)法、苦度值等級(jí)評(píng)價(jià)法、多因素調(diào)查評(píng)價(jià)法、量度匹配幅度標(biāo)記評(píng)價(jià)法等。
2.2.2.1 成人口嘗試驗(yàn)
成人較兒童邏輯思維成熟、表達(dá)能力強(qiáng)。在開展兒童口嘗試驗(yàn)之前可以先開展成人口嘗試驗(yàn), 必要時(shí)可使用多種口嘗評(píng)價(jià)方法, 對(duì)適口性進(jìn)行綜合性評(píng)價(jià), 以達(dá)到初步避免制劑明顯不良口感的目的。評(píng)價(jià)成人口感試驗(yàn)結(jié)果時(shí), 還需關(guān)注成人與兒童之間可能存在的味覺感知及偏好差異進(jìn)行分析。成人口嘗試驗(yàn)通常在藥學(xué)處方開發(fā)階段開展。
2.2.2.2 兒童口嘗試驗(yàn)
兒童口嘗試驗(yàn)的整體策略與兒童易吞咽性評(píng)估試驗(yàn)類似：研究人群通常為制劑的目標(biāo)治療人群。研究設(shè)計(jì)可以是在目標(biāo)治療人群常規(guī)開展的臨床試驗(yàn)中增加口嘗試驗(yàn)評(píng)估指標(biāo)作為次要終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估, 或者是單獨(dú)開展兒童口嘗試驗(yàn)。無論采用何種設(shè)計(jì), 應(yīng)至少包括20例可評(píng)價(jià)樣本, 并按照目標(biāo)治療人群的年齡段跨度合理分配和適當(dāng)增加樣本。對(duì)于長(zhǎng)期服藥制劑通常無須進(jìn)行連續(xù)給藥評(píng)估, 單次給藥足以滿足易吞咽性評(píng)價(jià)要求。在單次給藥評(píng)估時(shí)建議采用同一受試者不同時(shí)點(diǎn)進(jìn)行兩次重復(fù)測(cè)量的方法, 以減少偏倚。
兒童口嘗試驗(yàn)的研究方法通常采用VAS評(píng)分法, 該方法具體介紹如下：即根據(jù)目標(biāo)治療人群的理解力、感受力和表達(dá)能力等, 可以在0~100的VAS評(píng)分中給予相應(yīng)等級(jí)的表情圖示或語(yǔ)言描述, 以使得受試者能夠相對(duì)準(zhǔn)確的做出選擇。目前兒童口嘗試驗(yàn)中較常見的VAS評(píng)分是采用5等級(jí)劃分, 即非常差(0分)、差(20分)、不好不差(50分)、好(80分)、非常好(100分)。須提前對(duì)VAS評(píng)分包含的適口性評(píng)估內(nèi)容予以明確(例如, 通常適口性包括味道、余味、氣味等)。不同劑型的VAS評(píng)分特點(diǎn)有所不同：對(duì)于吞咽前狀態(tài)(包括經(jīng)溶劑或唾液分散溶解后狀態(tài))為真溶液劑的制劑, VAS評(píng)分應(yīng)反映制劑的整體適口性情況；對(duì)于吞咽前狀態(tài)(包括經(jīng)溶劑或唾液分散溶解后狀態(tài))為混懸型溶液劑的制劑, VAS評(píng)分應(yīng)反映制劑的整體適口性情況以及評(píng)估砂礫感；對(duì)于需在吞咽前咀嚼的制劑, VAS評(píng)分應(yīng)反映制劑的整體適口性情況, 以及增加咀嚼體驗(yàn)評(píng)估和砂礫感評(píng)估。對(duì)于兒童專用藥品, 兒童口嘗試驗(yàn)中VAS評(píng)分大于等于50分(不好不差、好、非常好)的受試者比例達(dá)到90%以上, 兩次重復(fù)測(cè)量結(jié)果具有一致性時(shí), 可視為兒童適口性良好；對(duì)于可同時(shí)用于兒童和成人的藥品, 兒童口嘗試驗(yàn)中VAS評(píng)分大于等于50分(不好不差、好、非常好)的受試者比例達(dá)到70%以上, 兩次重復(fù)測(cè)量結(jié)果具有一致性時(shí), 可視為兒童適口性可接受。
需要注意的是, VAS評(píng)分是主觀評(píng)分指標(biāo), 實(shí)際評(píng)估操作時(shí)應(yīng)對(duì)受試者充分解釋說明, 確保受試者已準(zhǔn)確理解研究方法及各VAS等級(jí)所示含義, 以保障評(píng)估結(jié)果的客觀可靠。對(duì)于理解能力與表達(dá)能力無法滿足評(píng)估操作要求的低齡兒童或特殊疾病兒童, 可以采用自主評(píng)分與面部表情分析系統(tǒng)軟件相結(jié)合的方式, 對(duì)服藥后的面部表情進(jìn)行錄制與分析, 輔助進(jìn)行適口性評(píng)價(jià)。在不影響測(cè)評(píng)結(jié)果的前提下, 兒童口嘗試驗(yàn)可以選擇將試驗(yàn)藥物咽下或吐出。
2.2.2.3 臨床試驗(yàn)的依從性和覓藥行為數(shù)據(jù)取用
通過評(píng)估兒童參與的常規(guī)臨床試驗(yàn)中受試者依從性和覓藥行為數(shù)據(jù), 也可以驗(yàn)證兒童適口性評(píng)估結(jié)果。與成人臨床試驗(yàn)不同, 當(dāng)兒童臨床試驗(yàn)依從性差時(shí), 需要考慮是否與制劑口感不良存在相關(guān)性；相反, 當(dāng)覓藥行為導(dǎo)致的誤用或過量發(fā)生時(shí), 也需要考慮是否存在良性口感刺激過強(qiáng)的情況。多數(shù)情況下, 兒童臨床試驗(yàn)中依從性和覓藥行為評(píng)價(jià)結(jié)果并不足以推翻前期獲得的兒童適口性評(píng)估結(jié)果, 但是其數(shù)據(jù)可以為說明書中與口感相關(guān)的注意事項(xiàng)信息(如誤服)提供依據(jù)。
2.2.3 成人用藥口感數(shù)據(jù)外推至兒童的情況
對(duì)于新開發(fā)的兒童專用、或同時(shí)用于兒童和成人的口服制劑, 其兒童用藥口感研究策略已在2.2.1和2.2.2中所述。
對(duì)于已上市的成人用藥計(jì)劃增加兒童人群適用范圍時(shí), 應(yīng)同時(shí)考慮制劑口感對(duì)于兒童人群的可接受性, 這就需要關(guān)注制劑已有的成人用藥口感數(shù)據(jù)能否外推至兒童人群。
在ICH E11(R1)指導(dǎo)原則的年齡段劃分中, 以12歲作為青少年階段的起點(diǎn)[1]。一般認(rèn)為, 青春期階段的患兒大多可以像成人一樣吞服合理大小和形狀的固體口服制劑, 因口感不良而影響服藥依從性的風(fēng)險(xiǎn)較小[7]。
如果計(jì)劃增加的兒童人群年齡范圍在12歲及以上, 在沒有證據(jù)證明該制劑在成人中存在明顯口感不良問題而影響服藥行為的前提下, 可不再開展額外的兒童口感研究。但如果計(jì)劃增加的兒童年齡段涵蓋不滿12歲兒童, 則應(yīng)提供該制劑的成人口感研究數(shù)據(jù)適合于目標(biāo)兒童人群的證據(jù), 若證據(jù)充分可靠, 可無須開展額外的兒童口感研究；否則需在相應(yīng)的兒童人群開展口感研究。
2.2.4 豁免臨床試驗(yàn)上市產(chǎn)品的兒童用藥口感研究
如前所述, 用于評(píng)估兒童用藥口感的臨床研究可以采用在受試者常規(guī)開展的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行, 或者單獨(dú)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估的設(shè)計(jì)策略, 原則上均需在上市前完成。
對(duì)于豁免兒童臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品, 若上市前支持良好口感的證據(jù)不足, 可以在申辦方與藥監(jiān)機(jī)構(gòu)溝通確認(rèn)的上市后計(jì)劃開展臨床研究或上市后計(jì)劃收集臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)中, 增加兒童口感評(píng)估指標(biāo)。
三、其他需關(guān)注問題
3.1 制劑分劑量使用的口感評(píng)價(jià)
當(dāng)前, 兒童用藥研發(fā)正在積極鼓勵(lì)針對(duì)性開發(fā)適宜的劑型和規(guī)格, 以盡可能減少或避免臨床的分劑量使用。根據(jù)《指導(dǎo)原則》, 對(duì)于臨床使用中可能涉及到的分割、碾碎、分散或溶解在液體中的片劑, 需額外進(jìn)行適口性評(píng)價(jià)。對(duì)于在臨床使用中涉及到打開服用內(nèi)容物的膠囊, 可能直接口服, 也可能分散或溶解在液體中, 需額外進(jìn)行適口性評(píng)價(jià)。
3.2 制劑與食物同服的口感評(píng)價(jià)
因?yàn)闈撛诘乃幬锵嗷プ饔每赡苄?、給藥量不準(zhǔn)確、搭配食物種類不固定等問題, 可能對(duì)藥物的安全性和有效性產(chǎn)生影響。因此, 除非有明確的臨床需求或聯(lián)用證據(jù), 通常情況下給藥時(shí)不建議采用口服制劑與食物、飲料或乳汁等混合給藥的方式。
只有在已有證據(jù)無法進(jìn)一步改進(jìn)或開發(fā)兒童適宜劑型、且確定混合方式屬于改善制劑口感的可接受方式時(shí)(寫入說明書中的給藥方式), 才可以采用與食物、飲料或乳汁等混合的方式改善口感, 并需進(jìn)行混合后狀態(tài)的口感評(píng)價(jià)。同時(shí)還需關(guān)注對(duì)藥物的安全性和有效性的潛在影響。
3.3 兒童用藥口感設(shè)計(jì)的一些誤區(qū)
3.3.1 避免開發(fā)具有明顯誘惑力的口感
兒童用藥口感設(shè)計(jì)的核心是給患者更好的服藥體驗(yàn), 尤其對(duì)于心智發(fā)育尚不成熟的小年齡兒童, 能夠減少或避免因不良口感而導(dǎo)致喂藥困難的情況, 更好發(fā)揮藥物的治療作用。同時(shí)需關(guān)注, 良好口感的定位是中性味道, 應(yīng)避免開發(fā)具有明顯誘惑力的口感(例如提供像糖果一樣的口感體驗(yàn)), 避免誘導(dǎo)兒童誤用風(fēng)險(xiǎn)。
3.3.2 避免偏離藥物研發(fā)的常規(guī)原則
為滿足所謂理想口感, 而影響部分兒童年齡段的用藥可及性、影響劑型設(shè)計(jì)的合理性、或?qū)е卤匾呐R床研究流程無法推進(jìn)的策略不可取。例如, 針對(duì)成人和兒童共患病開發(fā)的藥品, 在缺乏參考信息或研究證據(jù)的前提下, 僅以制劑口感不適合兒童為由, 不進(jìn)行兒童臨床研究或拒絕開發(fā)兒童應(yīng)用的策略是不可行的。
近年來, 隨著各種鼓勵(lì)兒童用藥研發(fā)政策, 在已知活性成分基礎(chǔ)上進(jìn)行改良的情況逐漸增多。針對(duì)《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告》(原總局2016年51號(hào)文)[8]中提到的改良型新藥需具有的“明顯臨床優(yōu)勢(shì)”, 藥審中心現(xiàn)對(duì)在2020年12月發(fā)布了《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[9]、2021年9月發(fā)布了《兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[10]等予以要求。需要注意的是, 研發(fā)兒童用藥若僅口感改良這一種目的, 通常難以符合上述《兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[10]對(duì)臨床優(yōu)勢(shì)的要求。
四、小結(jié)
口感研究是口服制劑研發(fā)和評(píng)價(jià)過程中的一項(xiàng)重要的內(nèi)容, 我國(guó)當(dāng)前在兒童用藥口感研究的具體方法和實(shí)操案例方面的經(jīng)驗(yàn)仍然有限。因此, 鼓勵(lì)申請(qǐng)人在兒童用藥口感研究設(shè)計(jì)階段, 根據(jù)開發(fā)產(chǎn)品的實(shí)際情況、結(jié)合已獲得數(shù)據(jù), 就計(jì)劃研究策略所涉及的學(xué)科(藥學(xué)和/或非臨床, 以及臨床)與藥審中心保持良好溝通。在兒童用藥申報(bào)階段, 可以將口感研究?jī)?nèi)容按照學(xué)科(藥學(xué)和/或非臨床, 以及臨床)分別在相應(yīng)章節(jié)介紹。建議形成各學(xué)科口感研究概述附在申報(bào)資料“1.0說明函”項(xiàng)下；尤其是以口感作為開發(fā)價(jià)值、立題依據(jù)的產(chǎn)品, 更需充分介紹。
總之, 建議藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)與工業(yè)界、學(xué)術(shù)界良好溝通、通力協(xié)作, 以進(jìn)一步完善和優(yōu)化兒童用藥口感研究方法和評(píng)價(jià)要點(diǎn), 用更少的臨床研究資源和成本獲得更科學(xué)準(zhǔn)確的數(shù)據(jù), 為兒童患者人群提供更優(yōu)的藥物選擇。
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