摘 要
尼古丁替代療法藥物已廣泛應(yīng)用于戒煙治療。尼古丁藥用咀嚼膠作為口服和粘膜載藥系統(tǒng)，起效較為迅速且安全性良好，一定程度能夠提高患者依從性。通過(guò)檢索國(guó)外相關(guān)審評(píng)報(bào)告和文獻(xiàn)資料，本文分析了國(guó)內(nèi)外上市的藥用咀嚼膠情況，對(duì)尼古丁咀嚼膠的藥學(xué)研究進(jìn)行了探討，重點(diǎn)關(guān)注處方工藝和質(zhì)量控制（性能檢測(cè)）等研究，為其研究開(kāi)發(fā)提供一定的參考。
煙草依賴是嚴(yán)重影響人類健康的慢性病，是重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。藥物治療是戒煙治療的有效方法，我國(guó)于2015年發(fā)布了《中國(guó)臨床戒煙指南》，有利于指導(dǎo)戒煙干預(yù)工作、保護(hù)國(guó)民健康。尼古丁替代療法（NRT）可以通過(guò)替代一些通常從香煙中獲得的尼古丁來(lái)幫助吸煙者戒煙。目前我國(guó)批準(zhǔn)上市的戒煙藥包括為尼古丁舌下片和尼古丁咀嚼膠，另外2種非尼古丁類戒煙藥為酒石酸伐尼克蘭片和鹽酸安非他酮緩釋片。美國(guó)《煙草使用和依賴臨床指南》推薦的一線臨床戒煙藥還包括多種尼古丁替代療法藥物，如尼古丁吸入劑、尼古丁含片、尼古丁鼻噴劑和尼古丁貼劑。
藥用咀嚼膠（MCG）作為藥物遞送系統(tǒng)，目前已在歐洲藥典（EP）和美國(guó)藥典（USP）（通則<1151>藥物劑型中的Medicated gum）提及。EP對(duì)MCG的定義、生產(chǎn)和檢測(cè)有專門章節(jié)介紹：MCG為主要由咀嚼膠基質(zhì)組成的固體單劑量制劑，用于咀嚼而非吞咽。其中包含一種或多種通過(guò)咀嚼釋放的活性物質(zhì)，活性物質(zhì)在唾液中溶解或分散后，用于口腔疾病的局部治療或通過(guò)口腔黏膜或胃腸道吸收后的全身遞送。USP在通則<1151>藥物劑型和<1004>黏膜藥物-性能檢測(cè)中也對(duì)Medicated gum進(jìn)行了介紹。
本文結(jié)合上市藥物的相關(guān)文獻(xiàn)，針對(duì)尼古丁咀嚼膠從處方工藝研究、質(zhì)量研究控制等方面探討本品仿制藥藥學(xué)研究可以關(guān)注的問(wèn)題。所述內(nèi)容僅代表個(gè)人觀點(diǎn)。
1、 常見(jiàn)的藥用咀嚼膠
1.1 藥用咀嚼膠藥物
從MCG的膠基中釋放后溶解或分散于唾液中，通過(guò)局部釋藥或者通過(guò)口腔黏膜吸收經(jīng)頸靜脈全身遞送。目前MCG已廣泛應(yīng)用于預(yù)防治療維生素缺乏癥、疼痛、暈動(dòng)癥等，也用于戒煙、獲得清新口氣、消毒殺菌、抗齲和抗真菌等。本文列舉了部分國(guó)外市售MCG產(chǎn)品，見(jiàn)表1。丹麥費(fèi)廷藥業(yè)公司在MCG釋藥系統(tǒng)研究方面有豐富經(jīng)驗(yàn)，上市多個(gè)產(chǎn)品，包括Nicorette、Fluorette、Travvell等制劑。
1.2 尼古丁藥用咀嚼膠
目前咀嚼膠國(guó)內(nèi)上市僅有原研產(chǎn)品尼古丁咀嚼膠（持證商McNeil Sweden AB，商品名Nicorette、力克雷），上市規(guī)格為2 mg和4 mg。另外曾有Fertin Pharma A/S、GlaxoSmithKline Consumer Healthcare A/S等企業(yè)申報(bào)尼古丁藥用咀嚼膠上市生產(chǎn)。
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄》（截至第68批）已公布尼古丁咀嚼膠的4個(gè)參比制劑，包括原研進(jìn)口（編號(hào)10-237、10-238，規(guī)格分別為2 mg和4 mg，持證商為McNeil Sweden AB）和未進(jìn)口原研藥品（編號(hào)61-64、61-65，規(guī)格分別為2 mg和4 mg，持證商為McNeil Denmark ApS，歐盟上市）。
2、 尼古丁藥用咀嚼膠藥學(xué)研究探討
2.1 處方工藝
藥用咀嚼膠包含無(wú)味的由天然或合成彈性體（elastomers）等組成的膠基（不溶性輔料），可能包含其他輔料，如填充劑、增塑劑、軟化劑、甜味劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和著色劑等。目前合成膠基常被用作膠基彈性體，包括如聚異戊二烯、聚異丁烯、異丁烯-異戊二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯等。常見(jiàn)的無(wú)機(jī)填充劑可增加MCG的可咀嚼性，包括碳酸鈣、碳酸鎂、二氧化硅和滑石粉等，有時(shí)候蠟（如微晶蠟、石蠟、蜜蠟和巴西棕櫚蠟等）也可以替代填充劑；增塑劑包括甘油酯、丙二醇、卵磷脂和低分子量聚乙烯二醇（PEG）等；甜味劑可以增加甜味提高患者順應(yīng)性，如糖（麥芽糖、糊精、果糖等）、糖醇（山梨醇、甘露醇、木糖醇等）和人工高強(qiáng)度甜味劑（阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精等）；矯味劑還能掩蓋味道，例如有常見(jiàn)的薄荷、檸檬等。
仿制尼古丁咀嚼膠Nicolex的歐洲審評(píng)報(bào)告中指出：此仿制制劑采用Nicorette作為參比制劑，Nicolex為矩形包衣咀嚼膠，處方中包含15%尼古丁樹脂酸鹽作為活性物質(zhì)（API），每片總重為1 150 mg。輔料主要有膠基（包含二叔丁基羥基甲苯， BHT）、碳酸鈣、木糖醇、無(wú)水碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酰氨基磺酸鉀、三氯蔗糖、L-薄荷醇、滑石粉、麥芽糖醇、二氧化鈦麥芽糖醇液體、巴西棕櫚蠟。主要輔料執(zhí)行EP標(biāo)準(zhǔn)，膠基和矯味劑（薄荷、檸檬和Coolmix）執(zhí)行了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)說(shuō)明存在主成分過(guò)量投料情況。二叔丁基羥基甲苯其作為抗氧劑可以防止尼古丁等的氧化，對(duì)其用量進(jìn)行了研究。無(wú)水碳酸鈉和碳酸氫鈉作為緩沖系統(tǒng)，可以調(diào)節(jié)口腔內(nèi)pH為弱堿性，有利于咀嚼時(shí)尼古丁[尼古丁pKa值為8.2（pKa1）和3.4（pKa2）]的釋放。包裝為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固體藥用硬片（PVC/PVDC）和藥用鋁箔。每個(gè)泡罩裝有10或12片咀嚼膠片。仿制制劑通常可結(jié)合選定的參比制劑等確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性，通過(guò)處方研究明確輔料種類和用量的篩選依據(jù)。若存在過(guò)量主成分過(guò)量投料，需提供充足的依據(jù)。
Nicolex采用的原料藥為尼古丁樹脂酸鹽，是一種非揮發(fā)性固體粉末，是由15%尼古丁、61%離子交換樹脂和24%甘油組成的復(fù)合物。在弱堿性或弱酸性pH條件下時(shí)，尼古丁可以逐漸從離子交換樹脂中釋放。關(guān)于尼古丁原料藥，USP、EP、英國(guó)藥典（BP）收載了尼古丁，EP收載了二酒石酸尼古丁和尼古丁樹脂酸鹽，USP收載了尼古丁離子交換樹脂。尼古丁為無(wú)色或棕色粘性液體，具有揮發(fā)性和吸濕性，尼古丁樹脂酸鹽較純尼古丁相對(duì)更為穩(wěn)定。尼古丁含有1個(gè)手性中心，EP對(duì)其比旋度進(jìn)行了控制，收載了A-F共7個(gè)特定雜質(zhì)、其他單個(gè)雜質(zhì)和總雜質(zhì)。
咀嚼膠制備方法常見(jiàn)的包括傳統(tǒng)熱熔法、冷凍后壓片法和直接壓片法。較常使用的傳統(tǒng)方法多為膠基軟化或融化放置在混合器中，活性成分和其他輔料在一定時(shí)間內(nèi)按順序加入攪拌混合形成膠體，后通過(guò)擠出機(jī)擠出，經(jīng)一系列的輥將其輥壓形成薄片，添加部分輔料防止膠片粘連等，在受控的溫度和濕度下刻劃切割為膠片（也有包含包衣、拋光等步驟），最后進(jìn)行包裝。直接壓片法則使用特殊設(shè)計(jì)的可自由流動(dòng)、可直接壓實(shí)的膠材粉末，通常由多元醇、糖和膠基等混合組成。如已經(jīng)上市的Cafosa公司的輔料健康膠，可以直接通過(guò)常規(guī)壓片機(jī)生產(chǎn)，較為經(jīng)濟(jì)高效且可處理熱敏性或者水敏感的活性藥物。仿制制劑通常需提供較為詳細(xì)的工藝描述，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)及控制范圍、過(guò)程控制情況等。列明主要的生產(chǎn)設(shè)備信息且能滿足擬定批量要求。對(duì)于小規(guī)格產(chǎn)品，通常需對(duì)混合步驟的含量均勻度進(jìn)行驗(yàn)證。
2.2 質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
關(guān)于制劑，尼古丁制劑國(guó)內(nèi)外藥典收載情況包括，英國(guó)藥典2020版（BP2020）收載了尼古丁樹脂鹽咀嚼膠、尼古丁舌下片、尼古丁鼻噴劑和尼古丁透皮貼劑等，USP收載了尼古丁離子交換樹脂咀嚼膠和尼古丁透皮貼劑。中國(guó)藥典目前尚未收載尼古丁及相關(guān)制劑。
質(zhì)量屬性通常應(yīng)包括但不限于性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、溶出度和含量等。另外EP對(duì)藥用咀嚼膠檢測(cè)提出了一些要求，包括“2.9.40”劑量單位均勻性、“2.9.6”含量均勻性、“2.9.5”質(zhì)量均勻性和“2.9.25”溶出度。在建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)通?？梢越Y(jié)合藥典收載情況和制劑特性等擬定適宜項(xiàng)目，容易遺漏判定依據(jù)（如含量均勻度、溶出度等是否按中國(guó)藥典判定）。例如Nicolex的歐洲審評(píng)報(bào)告中指出：放行標(biāo)準(zhǔn)中包括性狀、氣味、含量、尼古丁鑒別、體外溶出、有關(guān)物質(zhì)和微生物限度，在貨架期標(biāo)準(zhǔn)中包括性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)和體外溶出。
溶出度是有效控制產(chǎn)品質(zhì)量的重要指標(biāo)，需擬定合理的方法和限度。MCG在固體狀態(tài)時(shí)幾乎無(wú)釋放，無(wú)法用常規(guī)溶解試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)。在進(jìn)行溶出度測(cè)定時(shí)首先需要模擬人體咀嚼過(guò)程。EP收錄了2種MCG的體外溶出特殊裝置，2種裝置都經(jīng)過(guò)了充分的研究和文獻(xiàn)報(bào)道，是MCG質(zhì)量控制和研究開(kāi)發(fā)中進(jìn)行藥物溶出測(cè)試的有力工具。
裝置A，樣品放置在溫度受控的中央咀嚼室中，并受到2個(gè)相反方向繞軸旋轉(zhuǎn)的水平活塞的旋轉(zhuǎn)力以模擬咀嚼過(guò)程。垂直活塞用于確保MCG保持在合適的位置。
裝置B，最早由Wennergren 等設(shè)計(jì)并已收錄入EP7.4版。咀嚼膠測(cè)試儀包括1~6個(gè)咀嚼模塊。每個(gè)模塊由1個(gè)試驗(yàn)池、1個(gè)帶有上咀嚼面的垂直軸、1個(gè)帶有下咀嚼面的基礎(chǔ)室、1個(gè)用于上下咀嚼動(dòng)作的裝置和1個(gè)用于垂直軸的旋轉(zhuǎn)裝置等組成。在測(cè)試過(guò)程中，通常MCG放置在下咀嚼面上，可以?shī)A在上下咀嚼面上的2個(gè)圓形塑料網(wǎng)之間，比如可以使用孔徑為1.4 mm、直徑為0.405 mm的尼龍網(wǎng)等。上下咀嚼面之間的距離可以設(shè)置為最大5 mm，旋轉(zhuǎn)角度約為20°。MCG是由上下咀嚼面帶動(dòng)模擬咀嚼。咀嚼程序通常為上咀嚼面圍繞其軸線旋轉(zhuǎn)（不能上下移動(dòng)），下咀嚼面通過(guò)裝置上下移動(dòng)（不能旋轉(zhuǎn)），基礎(chǔ)室跟隨下咀嚼面運(yùn)動(dòng)。通過(guò)下咀嚼面的上下移動(dòng)以及上咀嚼面的剪切（旋轉(zhuǎn)）運(yùn)動(dòng)，從而對(duì)MCG進(jìn)行咀嚼，同時(shí)局部攪拌溶出介質(zhì)。上咀嚼面為扁平的，下咀嚼面邊緣向上成45°角（呈平底的碗狀），以防止在咀嚼期間藥用咀嚼膠的滑動(dòng)。目前裝置B已有市售產(chǎn)品，例如瑞典AB FIA Odarsl vs mlla公司官網(wǎng)有具體產(chǎn)品介紹、相關(guān)文獻(xiàn)和使用視頻等，可以幫助較為直觀的理解裝置B具體使用測(cè)定過(guò)程。
EP建議在使用此2個(gè)裝置時(shí)，需考慮咀嚼頻率，溶出介質(zhì)的組成、體積和溫度，取樣時(shí)間和方法、咀嚼膠內(nèi)殘留物或溶解介質(zhì)內(nèi)物質(zhì)的分析、分析方法等。通常在咀嚼室（或基礎(chǔ)室）中加入pH值為6的磷酸鹽緩沖液20 mL（也可為其他介質(zhì)），通過(guò)外部電動(dòng)設(shè)備（裝置A）或使用恒溫裝置（裝置B）將介質(zhì)溫度保持在（37±0.5）℃，設(shè)置恒定的咀嚼頻率最高達(dá)每分鐘60次。在擬定的咀嚼時(shí)間停止咀嚼，通過(guò)合適的方法取樣，測(cè)定溶出介質(zhì)或者M(jìn)CG殘留物內(nèi)的主成分含量。需連續(xù)對(duì)6片MCG進(jìn)行試驗(yàn)。
2.3 穩(wěn)定性研究
穩(wěn)定性研究通常參考ICH相應(yīng)的指導(dǎo)原則進(jìn)行，明確各規(guī)格穩(wěn)定性樣品的批次、批量、生產(chǎn)日期、考察條件等，確定穩(wěn)定性考察方案。例如Nicolex的歐洲審評(píng)報(bào)告中指出：采用商業(yè)化規(guī)模的批次進(jìn)行了加速條件（40 ℃/75% RH）、長(zhǎng)期條件（25℃/60%RH）和中間條件（30 ℃/65% RH）的穩(wěn)定性試驗(yàn)。另外考察了凍融、光穩(wěn)定性等。因?yàn)榧铀贄l件下穩(wěn)定性明顯變化，且結(jié)合24個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，擬定了貯藏條件“貯藏溫度不得高于25 ℃”，擬定有效期為24個(gè)月。
3、 討論
我國(guó)目前尼古丁替代療法藥物的研發(fā)相對(duì)緩慢，暫無(wú)國(guó)產(chǎn)尼古丁咀嚼膠上市。尼古丁咀嚼膠仿制制劑在進(jìn)行藥學(xué)研究時(shí)，可以結(jié)合國(guó)外審評(píng)報(bào)告等文獻(xiàn)資料對(duì)參比制劑進(jìn)行分析，對(duì)咀嚼膠特殊的檢測(cè)項(xiàng)目（特別是溶出度研究）著重分析，通過(guò)擬定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制限度，制定科學(xué)的質(zhì)量控制策略。
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