為了實(shí)現(xiàn)理想的治療效果，這些藥物要有良好的皮膚滲透性、并保持適當(dāng)?shù)臐B透速度和范圍。但現(xiàn)實(shí)使用中藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能會(huì)發(fā)生改變，導(dǎo)致藥品效果降低或失效。特別是半固體制劑，這些變化可能會(huì)嚴(yán)重影響藥物的生物利用度。所以，我們需要深入研究這些變化對(duì)藥品性能的影響，來保證藥品質(zhì)量和治療效果。
市面上的產(chǎn)品通常會(huì)使用揮發(fā)性的輔料作為載體提升藥物使用性能，如水、乙醇和丙二醇等。
不同比例濃度輔料也使得不同劑型（如混懸劑、洗劑、凝膠、乳膏、軟膏）的揮發(fā)率不同，當(dāng)這些藥物涂到皮膚上后，輔料會(huì)開始揮發(fā)。但這個(gè)過程中，揮發(fā)物的損失會(huì)導(dǎo)致制劑配方系統(tǒng)的過飽和、藥物顆粒的結(jié)晶、API熱力學(xué)的改變以及制劑黏度改變等。這些變量都會(huì)導(dǎo)致藥物性能的變化，整體上會(huì)影響藥效。揮發(fā)物和產(chǎn)品的整體性能對(duì)于一個(gè)有效和成功的外用產(chǎn)品來說是很重要的。
大多數(shù)外用制劑中，原料藥可以溶解在揮發(fā)性和非揮發(fā)性載體中。丙酮、甲醇、水等揮發(fā)性藥物載體的蒸發(fā)會(huì)將藥物由不飽和或完全飽和推向過飽和狀態(tài)。局部涂藥后，制劑中的揮發(fā)物產(chǎn)生揮發(fā)或蒸發(fā)，半固體制劑失去水分或揮發(fā)溶劑時(shí)，藥物會(huì)進(jìn)入過飽和狀態(tài)，此時(shí)，輔料開始蒸發(fā)，并降低活性成分在剩余物質(zhì)中的溶解度，導(dǎo)致活性成分更高的熱力學(xué)和增加藥物對(duì)皮膚的滲透。
此外，活性成分的釋放還取決于制劑中的溶解度和藥物濃度。藥物在載體中的溶解度容易受到影響，并可能因變量而變化，因此可能會(huì)影響到藥物在皮膚層中的整體滲透性。
研究人員指出，提高原料藥的飽和度和保持藥物在載體中的溶解度對(duì)于優(yōu)化外用制劑的皮膚輸送非常重要。外用制劑容易在應(yīng)用到皮膚上后干涸，導(dǎo)致不穩(wěn)定的過飽和系統(tǒng)，這時(shí)，原料藥會(huì)自發(fā)地結(jié)晶，形成不可避免的成核現(xiàn)象。
例如，Barrett等人研究了結(jié)晶態(tài)氟輕松及其溶液的經(jīng)皮吸收情況，發(fā)現(xiàn)溶解在白色軟石蠟中的氟輕松溶液效果要好于其結(jié)晶形式。
除了助溶劑的蒸發(fā)外，溫度波動(dòng)、pH值變化和雜質(zhì)也會(huì)導(dǎo)致晶體的生長(zhǎng)。由于藥物晶型的形成，活性成分的滲透性急劇下降，此外，活性成分的狀態(tài)會(huì)隨時(shí)間而變化，也會(huì)導(dǎo)致血漿中藥物濃度不一致，血液中藥物的濃度不一致可能導(dǎo)致外用藥物失效。
為了解決這個(gè)問題，我們經(jīng)常使用一些輔料，如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇和聚乙二醇。這些聚合物可以幫助保持制劑中藥物的高活性，并通過延緩晶核的形成或活性成分形式變化來防止藥物失效。
拉曼光譜已被廣泛用于半固體藥物研究，通過分析掃描到的數(shù)據(jù)來研究應(yīng)用在皮膚上的外用制劑分布情況及外用制劑中活性成分存在形式研究(如鑒別晶型或無定型)。拉曼光譜是一種無損、非侵入式的光學(xué)檢測(cè)技術(shù)，具有多種研究的潛力。在共焦顯微鏡模式下，它可以監(jiān)測(cè)皮膚層的生物化學(xué)特征并以高分辨模式直達(dá)皮膚表面100um以下。拉曼光譜技術(shù)在大多數(shù)情況下不需要樣品前處理。樣品除了可以直接檢測(cè)，還可以透過液體、玻璃和其他介質(zhì)間接測(cè)量樣品。
拉曼光譜技術(shù)研究藥物輸送到皮膚的分析，大多是通過沿垂直于皮膚表面的線獲取光譜或通過拉曼成像。在切除的組織模型中通過表面部或橫斷面上進(jìn)行掃描測(cè)試。不僅可以監(jiān)測(cè)活性成分在皮膚中的滲透深度，同時(shí)還可以將藥物在皮膚中的分布情況可視化。然而，要達(dá)到有效分辨率所需的單幀采集時(shí)間很長(zhǎng)，而且需要耗費(fèi)大量時(shí)間和精力。但是這種方法提供了一種量化藥物滲透到皮膚層并研究制劑中變量因素的機(jī)會(huì)。
黏度是開發(fā)外用產(chǎn)品時(shí)非常重要的參數(shù)之一，被視為質(zhì)量控制關(guān)鍵點(diǎn)。在制劑開發(fā)過程中，如果無法達(dá)到適當(dāng)和理想的黏度指數(shù)，就可能導(dǎo)致藥物在實(shí)際使用時(shí)失效。
圖：藥物涂抹后在皮膚上的變化
有團(tuán)隊(duì)研究了含有增稠劑卡波姆940的乳液在人體皮膚的滲透情況。在研究中，他們使用了兩種方法來測(cè)試乳液的效果，并測(cè)算了四種不同乳劑配方的失水率的黏度，比較了這些配方之間的差異。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，由于藥物載體的蒸發(fā)形成了致密的凝膠網(wǎng)絡(luò)，隨著黏度的增加，釋放率、穿透率和深度都明顯下降，這表明黏度對(duì)藥物穿透有延緩作用。
藥物一經(jīng)應(yīng)用到皮膚上，就會(huì)發(fā)生變化。例如，前面提到的揮發(fā)物質(zhì)導(dǎo)致藥物濃度增加，在皮膚表面達(dá)到了飽和甚至是過飽和狀態(tài)。
當(dāng)外用制劑中的活性成分的熱力學(xué)發(fā)生變化時(shí)，就會(huì)表現(xiàn)出不同的皮膚滲透特性。理想情況下，穩(wěn)態(tài)通量和藥物濃度是成正比的，但實(shí)際上，大部分外用藥物產(chǎn)品的表現(xiàn)并不理想。在被動(dòng)擴(kuò)散過程中，藥物物質(zhì)的化學(xué)勢(shì)梯度（而不是濃度梯度）決定了它的滲透性，而化學(xué)勢(shì)梯度取決于其熱力學(xué)活性，也就是有效濃度。藥物物質(zhì)的熱力學(xué)活性和其化學(xué)勢(shì)之間的關(guān)系可以用標(biāo)準(zhǔn)勢(shì)、氣體常數(shù)和溫度來描述。自1960年起，就已經(jīng)提出了一個(gè)熱力學(xué)活性方程式。藥物的相對(duì)活性可以用其飽和度百分比來表示，即配方中藥物濃度與飽和狀態(tài)下濃度之比。而應(yīng)用局部半固體產(chǎn)品后，由于揮發(fā)性助溶劑的蒸發(fā)，皮膚上藥物的飽和度百分比會(huì)增加，從而改變了藥物在混合系統(tǒng)中的熱力學(xué)活性，導(dǎo)致滲透性發(fā)生改變。
粒徑作為關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究對(duì)于外用藥物非常重要，尤其是半固體混懸制劑。對(duì)于含有揮發(fā)性輔料載體的外用藥物，隨著揮發(fā)性載體的蒸發(fā)，配方中的API濃度也會(huì)增加，可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生結(jié)晶，與此同時(shí)，皮膚滲透的功效也取決于顆粒的大小，顆粒大小會(huì)影響藥物的滲透途徑（如跨細(xì)胞、細(xì)胞間等）。在通過皮膚途徑中，小藥物顆粒通過毛囊進(jìn)入角質(zhì)層；在通過細(xì)胞途徑中，溶解的藥物直接穿透角質(zhì)層細(xì)胞；而細(xì)胞間滲透則是藥物分子沿著角質(zhì)細(xì)胞間隙遷移。因此，顆粒聚積、乳劑相分離和多態(tài)性可能導(dǎo)致外用產(chǎn)品的粒度分布發(fā)生變化，從而可能改變生物利用度。此外，顆粒大小與藥物顆粒的溶解度直接相關(guān)，對(duì)于含有懸浮原料藥的半固體制劑來說，溶解速率是一個(gè)決定性因素。
對(duì)于乳膏劑而言，液滴大小也非常重要，它將會(huì)影響原料藥的釋放速度及滲透程度，對(duì)于藥物分子可同時(shí)溶解于分散相和連續(xù)相的制劑來說，液滴大小的變化會(huì)導(dǎo)致藥物在分散相和連續(xù)相之間的分配發(fā)生變化。尺寸較小的微乳具有更高的藥物滲透性，皮下組織的藥物濃度更高，給藥效率更高。
外用半固體產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能會(huì)因?yàn)樵?quot;使用"條件下的變化而發(fā)生改變，但是目前還沒有完全適用的研究方法可以破譯這些變化對(duì)皮膚滲透的影響。目前有許多替代方法可以幫助我們對(duì)外用制劑的皮膚滲透進(jìn)行局部滲透研究，如微透析法、膠帶剝離實(shí)驗(yàn)（皮膚藥代動(dòng)力學(xué)）、體外滲透測(cè)試（IVPT）和共焦拉曼顯微光譜儀等。目前，體外滲透測(cè)試（IVPT）是獲得認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)，該試驗(yàn)是通過使用合適的體外動(dòng)物或人類皮膚膜研究外用制劑的皮膚滲透速度和程度來預(yù)測(cè)體內(nèi)吸收情況。
在這篇內(nèi)容中，我們介紹了一系列的變量事件，如揮發(fā)以及它們對(duì)外用半固體產(chǎn)品的CQAs（黏度、熱力學(xué)活性、粒度、乳滴大小和藥物釋放/滲透情況）的影響。這些變化事件是相互關(guān)聯(lián)的。例如，實(shí)際使用時(shí)外用制劑中的水蒸發(fā)和輔料揮發(fā)會(huì)導(dǎo)致藥物過飽和和結(jié)晶。這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性的變化將改變藥物性能，甚至導(dǎo)致藥效失效。目前的藥物開發(fā)要求研究這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性，但是在使用中藥物的動(dòng)態(tài)變化過程卻很難研究，未來，我們需要開發(fā)更可靠更簡(jiǎn)單的方法，完善這部分研究，確定外用制劑和參比藥物完全一致且質(zhì)量可靠。
參考文獻(xiàn)：
[1] Jin, X.; Imran, M.; Mohammed, Y. Topical Semisolid Products—Understanding the Impact of Metamorphosis on Skin Penetration and Physicochemical Properties.Pharmaceutics 2022, 14, 2487. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14112487
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